遗传性白质营养不良是一组遗传病，8岁时死亡率超过30%。由脑髓鞘（白质）异常引起的白质营养不良，个别罕见，但总体上常见，已公布的发病率为例活产中有1例。白质营养不良可以出现在从早产儿和新生儿到成年晚期的任何年龄段，世界上所有种族和地区都有报道。20世纪80年代和90年代，随着MRI在临床上的广泛应用，对白质营养不良的临床认识加快，以及最近基因诊断技术的改进，使得半数以上的白质营养不良患者获得了特异性诊断。
现阶段，仅有少数白质营养不良存在明确的治疗方法。有大量的临床试验和基因治疗正在进行，并会很快变得可用，这对患者、医务人员和家庭来说都非常有益。另外很重要的一点是，所有的白质营养不良都是可以治疗的。改善患者及其家属的一般护理和生活质量被视为治疗的中心目标。囊性纤维化就是一个较为夸张的实例，即使在没有基因治疗的情况下，囊性纤维化病例的平均预期寿命也从30天增加到了30岁。预期寿命的提高主要来自日常护理方法的逐步改进（例如积极的物理治疗、抗生素），应用标准预防性健康维护有可能改善患者的整体健康。
普通儿科医生对患有白质营养不良的儿童起着重要作用。儿科医生根据新生儿筛查的结果，可能需要协助及时、适当地转诊，为患者及其家属提供医疗场所，帮助他们转介到不同的专科医生处进行治疗，提供造血干细胞移植（HSCT）等治疗后的长期随访，并为受该疾病影响的儿童家庭或亲属提供咨询。这是儿科医生的全新角色，而且变化很快，在住院医师培训中通常没有提到。
AAP关于白质营养不良的临床报告将有助于指导有关新生儿筛查、诊断方法、治疗的选择和时机，以及支持性治疗方面的*策制定。白质营养不良，以前被认为是一种罕见的神经系统疾病，一般的儿科医生很少遇到，但作为一组疾病相对常见。因此，熟悉白质营养不良的诊断和支持性治疗的一般原则对所有儿科医生都很重要。尤为重要的是识别和诊断白质营养不良，因为有些白质营养不良需要紧急治疗。
01
类别和疾病
什么是白质营养不良？广义地说，它是任何影响中枢神经系统（CNS）髓鞘的遗传性疾病。表1列出了白质营养不良常用的术语、定义和缩写。白质营养不良分为几大类：（1）髓鞘发育不良，即髓鞘生成缺失或减少；（2）髓鞘发育不良，髓鞘发育异常；或（3）脱髓鞘，即先前建立的髓鞘丢失和/或破坏。脱髓鞘性白质营养不良往往更为人所知，包括Krabbe病、X-ALD和异染性白质营养不良（MLD）。更为人熟知的低髓鞘性白质营养不良包括Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）、RNA聚合酶III相关白质营养不良/4-H综合征（低髓鞘、促性腺激素性腺功能减退和牙缺失）、以及伴有基底节和小脑萎缩的低髓鞘。一种疾病可以分为多个类别，即使是在同一个人身上。此外，该疾病名称主要基于磁共振成像显示的脑白质营养不良，这可能是主观的。
表1.定义和术语
脑干听觉诱发电位：听觉神经和中枢神经系统听觉中枢完整性的测试。
骨髓移植（BMT）：通常与造血干细胞移植（HSCT）或脐带血（UCB）移植互换使用。用于治疗某些白质营养不良。
中枢神经系统（CNS）：包括大脑、脊髓、视网膜、视神经和嗅觉神经。
脱髓鞘：先前建立的髓鞘的丢失和/或破坏。
髓鞘发育不良：髓鞘发育异常。
肌电图（EMG）：通常与NCS一起进行，以评估肌肉和神经功能。
造血干细胞移植（HSCT）：移植来自造血系的健康供体来源的细胞可以治疗一些白质营养不良。移植的类型、技术方面、益处和风险各不相同。移植物可以是外周血、骨髓移植或脐血移植。
髓鞘减少：髓鞘生成缺失或减少。
白质营养不良：一种影响中枢神经系统白质的遗传性疾病，有或无周围神经系统受累。这不包括后天性中枢神经系统髓鞘疾病，如多发性硬化和相关的继发性中枢神经系统脱髓鞘过程。
脑白质病（遗传性）：一种可能显示大脑白质发生显著变化的疾病，但该疾病的主要症状被认为是由灰质或其他器官系统引起的。
MRI：诊断和评估脑白质营养不良的重要影像学工具。MRI分析可能有助于诊断的方面包括T1、T2和扩散加权成像。对于一些脑白质营养不良，MRI上的具体表现可有助于医生做出诊断。
髓鞘：为中枢神经系统（中枢神经系统的白质）中的轴突和神经元提供绝缘和支持的脂质层。
NBS：新生儿筛查。
NCS：评价周围神经功能；通常与肌电图一起执行。
NGS：二代测序，一种新的、先进的、快速测序技术，包括基因测试面板、WES和WGS。
视觉诱发电位：视觉神经通路完整性的测试。
WES：一种分析所有外显子（编码序列）的NGS。
WGS：一种分析所有DNA的NGS。
对于脑白质营养不良的确切定义，以及某些情况是否符合标准的要求存在分歧。使这种缺乏共识的情况更加复杂的是疾病严重程度的差异。例如，在孪生兄弟中ABCD1（负责X-ALD的基因）的完全相同的基因突变，既可以导致儿童期的快速脑脱髓鞘、也可以出现主要对周围神经的缓慢和慢性的影响。二代测序技术正在揭示脑白质营养不良基因的复杂基因型-表型-疾病关系，而这在5年前是未知的。
根据遗传性白质疾病专家小组的一致意见，年发布了一项白质营养不良的定义标准。该小组将30种疾病归类为白质营养不良，定义为影响中枢神经系统白质的遗传性疾病，有或无外周神经系统受累。这不包括获得性中枢神经系统髓鞘疾病，如多发性硬化症，以及相关的获得性中枢神经系统脱髓鞘过程。先天性代谢障碍，其中全身性疾病的临床表现占主导地位，即使大脑中有明显的白质异常，也被排除在脑白质营养不良的特征之外。这些疾病以及其他遗传性疾病，如神经元类蜡样脂褐素病和线粒体疾病，被称为“遗传性白质脑病”。尽管白质脑病可能显示大脑中存在显著的白质变化，但该病的主要症状被认为是由灰质或其他器官系统引起的。
02
临床表现
白质营养不良症状的发病年龄不尽一致，可以从产前到成人。新生儿和婴儿的症状包括脑病或发育迟缓。在儿童、青少年和成人中，症状可能更加隐匿，包括行为或精神变化、失去以前掌握的技能、技能退化、视力改变、共济失调或步态改变（通常由痉挛引起）。注意缺陷/多动障碍和其他微妙的认知变化可能是儿童晚期或青少年期发病的白质营养不良的症状，通常先于运动功能障碍。总的来说，与脱髓鞘性白质营养不良中常见的运动退行性变相比，低髓鞘性白质营养不良更常表现为运动延迟。
对于白质营养不良儿童，癫痫发作比先前所认识到的更为常见，影响到49%的儿童。在极少数情况下，癫痫可能是表现症状，如亚历山大病。癫痫是Krabbe病、伴有皮质下囊肿的巨脑白质脑病、唾液酸储存障碍、过氧化物酶体障碍和L-2-羟基戊二酸尿症的共同特征。
少数白质营养不良更可能有典型表现。对于神经系统状态急性恶化的儿童，尤其是发热性疾病或头部损伤后，应考虑线粒体疾病或消失性白质（VWM）疾病。患有PMD的婴儿通常在出生时或出生后2个月内出现张力过低、旋转性眼球震颤、头部抽搐，有时还伴有可归因于声带麻痹的震颤。大头症是伴有皮质下囊肿（MLC）、Canavan病和Alexander病的巨脑白质脑病的常见特征，小头症是Acardi-Goutières综合征和RNAseT2缺陷性白质脑病的特征。在新生儿期，Acardi-Goutières综合征常与先天性巨细胞病毒感染相混淆，其共同症状为颅内钙化和小头畸形，有些症状为肝脾肿大和血小板减少。患有肤色改变和/或肾上腺功能不全（如艾迪生病）的学龄男孩可考虑X-ALD。患有4-H综合征或RNA聚合酶III相关白质营养不良的儿童可通过其他全身症状来识别，包括牙齿异常、进行性近视（近视）和促性腺激素分泌不足。
症状出现的年龄和/或发育退化也有助于缩小鉴别诊断范围。虽然大多数白质营养不良症既有婴儿型，也有青少年型或成人型，但其中一组通常占优势。最常见的Acardi-Goutières综合征和PMD在出生时或出生后最初几个月内出现症状。90%的Krabbe病患者是婴儿期起病，症状出现在6-12个月之间。MLD最常见的形式是1-2岁之间出现症状的晚期婴儿型。患有X-ALD的男孩的神经症状最常发生在小学，4-10岁之间。
发育倒退和先前掌握技能的丧失可能是某些白质营养不良的表现，并且通常是引起儿童医疗注意的症状。在这种情况下，应考虑与儿童神经科医生进行紧急评估。
翻译：成熙
校对：林思思
原文来源：AAP
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