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青少年起病2型糖尿病的评估和管理
作者：SilvaArslanian,FidaBacha,MargaretGrey,MarshaD.Marcus,NeilH.White,andPhilipZeitler
本刊负责人：吕朝晖 医院
审校：全会标 医院
翻译：于静雯 医院
摘要
尽管所有类型的糖尿病都会导致高血糖，但其病理生理机制却不尽相同。本指南汇总了针对青少年起病2型糖尿病的综合治疗的现有数据。目的在于提高对青少年起病2型糖尿病的认知，包括其危险因素、病理生理机制、治疗和相关并发症的预防。
快速链接：
指南共识lADA立场声明-青少年起病的2型糖尿病的评估与管理1/5-病理生理、风险、筛查及诊断*
指南共识lADA立场声明-青少年起病的2型糖尿病的评估与管理2/5-血糖目标和生活方式管理*
指南共识lADA立场声明-青少年起病的2型糖尿病的评估与管理3/5-血糖管理的药物治疗和减重手术*
指南共识lADA立场声明-青少年起病的2型糖尿病的评估与管理4/5-糖尿病并发症预防与治疗*
指南共识lADA立场声明-青少年起病的2型糖尿病的评估与管理5/5-从儿科到成人的治疗及结论*
第一部分
病理生理、风险、筛查及诊断
病理生理
血糖的稳态由胰腺β细胞胰岛素的分泌与骨骼肌、脂肪组织和肝脏对胰岛素的敏感性之间的平衡来维持[1]。当胰岛素敏感性下降的时候，胰岛素的分泌必须增加，以维持糖耐量的正常，并且在大多数青少年中，由于青春期和/或肥胖所造成的胰岛素敏感性的下降亦通过胰岛素的分泌增加来进行代偿。然而，当β细胞不能分泌足够多的胰岛素来代偿胰岛素抵抗的时候，血糖稳态的异常则随之而来，随着β细胞功能的进一步恶化，就可能发展为糖尿病前期以及2型糖尿病[2-9]。成人及青少年中β细胞功能和胰岛素敏感性的关系已被证明呈双曲线函数关系，而胰岛素敏感性与β细胞功能的乘积的数学描述，叫做处置指数(DI)[1]。本质上说，DI体现了胰岛素分泌量与胰岛素抵抗程度的相对关系，并且对于任何特定糖耐量的个体来说都是一个常量。
超重及肥胖是胰岛素抵抗发展的两个主要的后天因素，尤其是在青春期生理性胰岛素抵抗特征面前。胰腺β细胞代偿性的胰岛素分泌旺盛，可维持正常的血糖稳态。但是，在患有2型糖尿病的肥胖青少年人群中，外周及肝脏的胰岛素抵抗相当严重，他们的外周胰岛素敏感性可比无糖尿病的肥胖同龄人低50%，并且还存在空腹肝糖生成的增加及第1和第2相胰岛素分泌的不适当，使DI最多可能降低85%[2]。青少年2型糖尿病患者的其他异常还包括：胰岛素分泌所致的糖敏感性受损、脂联素浓度降低以及肠促胰素作用减弱[3，9-13]。因成年人的2型糖尿病的病理生理中已涉及了高胰高血糖素伴随的α细胞功能上调的相关内容[14，15]，故而青少年2型糖尿病中的相关研究数据比较有限，有些研究提示（青少年2型糖尿病人群中）存在高胰高血糖素血症，而有些与无糖尿病的对照组相比则无显著差异[3，11，16，17]。
针对血糖谱从正常、到糖尿病前期、再到2型糖尿病的肥胖青少年的横断面及纵向研究显示，和成年人一样，β细胞功能障碍与胰岛素敏感性相关的胰岛素分泌减少可导致高风险的青少年发展为糖尿病前期及2型糖尿病[5-9，18-21]。更重要的是，无论如何，在达到美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病前期与2型糖尿病空腹和口服葡萄糖耐量试验刺激后的血糖切点之前，青少年也同成年人一样，已经出现了β细胞功能相对于胰岛素敏感性下降[6-8]。同样，A1C水平在高危/糖尿病前期范围内的青少年（≥5.7到＜6.5%）与A1C＜5.7%的相比已经显示出了β细胞功能的受损。在胰岛素抵抗的背景下，肥胖、基因、激素环境、肠促胰素及其效应及代谢改变（如糖毒性与脂毒性）的组合可能导致β细胞功能的退化，最终在高危的青少年中导致糖尿病前期或2型糖尿病的发生。根据胰岛素分泌恢复（RISE）研究[23，24]的基线数据，在同等血糖异常水平的青少年和成年人之间，胰岛素敏感性和β细胞功能似乎有着显著性的差异，包括：不同程度肥胖群体中青少年相比成人有着更强的胰岛素抵抗，以及不同胰岛素抵抗群体中青少年相比成人有更高的胰岛素分泌水平。
危险因素
关于青少年起病的2型糖尿病，不可更改的危险因素包括：基因/表观遗传学，表现为在一级和二级亲属中强烈的2型糖尿病家族史；妊娠期糖尿病（GDM）的患者的后代；少数族裔；以及青春期生理性胰岛素抵抗。遗传易感性的代谢证据可在10岁前检出，表现为有2型糖尿病家族史的健康青少年中胰岛素敏感性的受损和胰岛素分泌的减少[25]。这种遗传易感性，若与易致肥胖的环境因素及久坐生活方式结合的话，则最终会导致2型糖尿病的发生。事实上，在一项关于青少年肥胖的研究中，从5个单核苷酸多态性得出的β细胞功能障碍的基因风险评分，与糖尿病前期及2型糖尿病的高发生率相关。成人中已经发现了许多与2型糖尿病相关的特定基因变异[27，28]，但这些只占其遗传能力的10%[29，30]。在Oji-Cree土著加拿大人和非裔美国青少年中，已经发现了易导致年轻人患糖尿病的特定基因变异[31]，但在其他人群中的信息才刚刚开始出现。来自动物和人类研究的证据表明，母亲肥胖和GDM会导致青少年肥胖和2型糖尿病[33，34]。在“青少年2型糖尿病治疗方案选择”（TODAY）研究队列中，三分之一的人母体在怀孕前便已患糖尿病或在孕期出现GDM[35]。SEARCH青少年糖尿病研究(SEARCHforDiabetesInYouth，简称SEARCH)是一项基于人群的，关于美国青少年1型和2型糖尿病流行病学的研究，其显示暴露于母体GDM、妊娠前糖尿病和母体肥胖三种因素与青少年2型糖尿病独立相关；而此队列中，在宫内暴露于两种危险因素的2型糖尿病患者占47.2%[36]。暴露于母体妊娠期间糖尿病的患者，其2型糖尿病发病年龄较早。
2型糖尿病的发病率和患病率在少数族裔青少年中最高[37]，这可能是许多因素的综合结果，包括遗传、代谢特征、文化/环境影响以及卫生保健的质量和可及性。几项研究表明，不同族裔在胰岛素敏感性和分泌方面存在显著差异，这可能会增加患2型糖尿病的风险[38-42]。青春期2型糖尿病最常发生在青春中期的青少年中(例如，在TODAY研究中，诊断的平均年龄是14岁)[43]，且最有可能是由生理性的，短暂的青春期胰岛素抵抗加重了业已存在的肥胖代谢异常而导致的。横断面和纵向研究显示，从青春前期到青春期，胰岛素敏感性下降25-30%[44-46]。在正常功能的β细胞存在的情况下，青春期相关的胰岛素抵抗通过胰岛素分泌增加/高胰岛素血症进行代偿，从而使DI保持正常。在糖尿病前期和/或2型糖尿病的易感青少年人群中，β细胞代偿能力不足，DI逐渐下降，最终导致血糖失调[46，47]。
在青少年起病的2型糖尿病中，主要可改变的危险因素是肥胖和生活习惯，营养摄入过多，体力活动少，久坐行为增多，能量消耗减少，最终导致过剩的能量以脂肪的形式储存。青少年和年轻成人中其他潜在可改变的2型糖尿病危险因素包括慢性压力和/或抑郁情绪[48，49]和睡眠相关障碍[50-52]。
风险评估和诊断标准
建议
对糖尿病前期和/或2型糖尿病基于风险的筛查应考虑在青春期到来时或10岁之后，无论何者在先。筛查人群包括超重(体重指数≥第85百分位)、肥胖(体重指数≥第95百分位)，或是存在一个或多个额外的糖尿病的危险因素的儿童或青少年(证据分级见表1)。
如果测试是正常的，至少每隔3年重复测试一次（E），如果体重指数增加，则需更频繁（C）。
空腹血糖，75-gOGTT后2小时血糖，或A1C可用于糖尿病前期或糖尿病的检测（B）。
表1临床背景下无症状儿童和青少年2型糖尿病
或糖尿病前期的基于风险的筛查*
对糖尿病前期和/或2型糖尿病基于风险的筛查的时间应定为青春期到来时或10岁之后，无论何者在先，因为如前所述，大多数青少年起病的的2型糖尿病均发生在青春期，很少发生于青春期前的儿童。然而，一些患有肥胖症的青少年可能更早进入青春期，因此有必要在10岁之前进行筛查。此外，在北美，几乎所有2型糖尿病青少年都存在超重/肥胖，因此我们也推荐对超重/肥胖青少年进行筛查。在世界其他地区，2型糖尿病患者不一定都超重和/或肥胖，应根据临床判断来决定筛查对象。虽然对于建议的检测频率没有可靠的基于证据的理论基础，但是体重指数的增加已经被证明是血糖恶化和发展为2型糖尿病的一个预测因素[21]。因此，治疗体重指数持续增加的超重/肥胖青少年的临床医生应该意识到这部分青少年需要更频繁地筛查。
无论糖尿病的类型如何，实验室基于血糖的糖尿病和糖尿病前期诊断标准在青少年和成人中是相同的(表2)[53]。然而，这些标准都是从成年人中推断出来的，并且，定义糖尿病的血糖和A1C标准的流行病学研究人群也并未纳入儿童。因此，在有更多的可用数据之前，这些定义与儿童人群的的相关性仍不明朗。
表2糖尿病前期和糖尿病的诊断标准
A1C检测普遍通用且无需空腹。但是几个研究却对其在儿童人群中的有效性提出了质疑，因其对儿童血糖异常的定义敏感性较低且低估了其糖尿病前期和糖尿病的患病率[55，56]。空腹和OGTT的标准在青少年中亦尚未得到验证。在肥胖青少年中应用持续血糖监测系统（CGM）进行的研究提示，A1C和OGTT在定义血糖异常方面与CGM同样有效，但是血糖模式却不相同；异常的A1C与CGM所示的较高的全天及夜间血糖相关，而异常的OGTT结果则与全天正常范围以上血糖水平所占时间相关。在大型初级保健网络中进行A1C筛查的机构，相较于OGTT筛查，增加了参与者对筛查建议的依从性，但所检了糖尿病的患病率基本相同[58]。另外，在这个队列中，A1C＞6%（18.4%）的人群比A1C在5.7-6.0%（1.3%）的人群更容易发展为临床确诊的糖尿病。因此，筛查空腹血糖、OGTT或者A1C是可被接受的做法，但是应该在严格的临床判断、对各个试验利弊有清楚认识及有可用的设备资源的情况下进行。
确定糖尿病类型
建议
考虑2型糖尿病诊断的超重或者肥胖的儿童/青少年应进行一系列的胰腺自身抗体检测以排除自身免疫性1型糖尿病的可能（B）。
在临床特征和表现的基础上还应进行基因检测以排除单基因糖尿病的可能（B）。
如上所述，美国的青少年起病糖尿病患者均存在特征性的超重/肥胖，在青春中后期起病，且少数族裔群体及女性比例过高[4，43，59]。临床表现多样化，从无症状到轻微症状，从常规实验室检查偶然发现到以症状性高血糖就诊，体重减轻，代谢失代偿，糖尿病酮症酸中毒或高糖高渗非酮症综合征（HHNK）等[4]。
肥胖是美国的青少年起病糖尿病的一贯特征。然而，由于普通人群肥胖率的上升，1型糖尿病或单基因糖尿病的儿童与过去相比也倾向于发展为超重/肥胖[60]，使2型糖尿病与肥胖1型糖尿病或单基因糖尿病的区分变得困难。这在TODAY研究中进行了阐述：在其名临床诊断为2型糖尿病的青少年中，进行了GAD65和IA2抗体的检测，结果显示位（9.8%）为抗体阳性(Ab+)[61]。尽管这些Ab+的个体与Ab-的青少年临床特征上有重叠，但他们肥胖的可能性更小，也更少有代谢综合征的表现，家族史不强烈，女性患者少，也非少数族裔，这都提示他们与其同龄的1型糖尿病患者有更相近的表型。从病理生理上来说，肥胖的Ab-青少年比肥胖的Ab+青少年具有更强的胰岛素抵抗，而Ab+青少年有更严重的胰岛素缺乏[61-64]。Ab+青少年肥胖和糖尿病患者空腹和刺激c肽明显降低，但有明显重叠[63]。此外，Ab-青少年更容易表现出代谢综合征(收缩压和ALT升高)的特征，而Ab+青少年在初次就诊时出现酮尿的频率明显更高[61，64]。在临床诊断为2型糖尿病的青少年患者中，报告的胰腺自身抗体阳性率从10%到75%不等[4，62]，这可能取决于人群中1型和2型糖尿病的比例。2型糖尿病青少年与肥胖青少年、1型或单基因糖尿病青少年的临床区别进一步变得模糊，因为2型糖尿病青少年往往表现出一定程度的酮症，包括DKA[65]。
肥胖青少年中这些类型的糖尿病之间的区别对治疗有着重要的意义[66]，因为Ab+青少年更像1型糖尿病患者，会更快的发展到需要胰岛素治疗的阶段[61]，并且有罹患其他自身免疫疾病的风险。因此，对于所有具有2型糖尿病临床特点的青少年患者，建议检测胰腺自身抗体。该检测应包括GAD65和IA2抗体，以及尚未接触外源性胰岛素的个体的胰岛素自身抗体。ZnT8抗体检测在表型为2型糖尿病患者中的效果尚不清楚。
我们进一步建议在国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)标准化项目联合的实验室中检测胰腺自身抗体，因为目前可用的商业检测可能敏感性与特异性不够。但在所有病例中，进行诊断时应考虑对1型糖尿病或2型糖尿病的临床判断及是否存在其他危险因素，医护团队对初步诊断的重新审定应保持开放态度。因为4.5-8.0%临床特征提示为2型糖尿病的青少年被发现具有单基因糖尿病，单基因型糖尿病的基因检测也应该被考虑进来[67-69]。
第二部分
血糖控制目标和生活方式管理
血糖目标
建议
应每三个月检测1次A1C.E
对于大多数儿童和青少年来说，口服药物治疗2型糖尿病的合理A1C目标是7%。更严格的A1C目标(如6.5%)可能适用于特定的个别患者，前提是这些目标可以在没有显著低血糖或其他治疗副作用的情况下实现。合适的患者可能包括糖尿病病程较短、β细胞功能障碍程度较轻的患者，以及仅使用生活方式或二甲双胍治疗、体重显著改善的患者.E
针对应用胰岛素的青少年，A1C靶点应个体化，同时考虑到青少年2型糖尿病低血糖发生率相对较低.E
家庭血糖自我监测(SMBG)方案应个体化，且需考虑到患者的药物治疗方案.E
美国糖尿病协会(ADA)和国际儿童和青少年糖尿病协会(InternationalSocietyforchildrenandAdolescentDiabetes)此前针对2型糖尿病青少年的A1C指南的目标范围为6.5%至7.0%[70，71]和7.5%[72]，这些指南主要基于专家意见，并且是从1型糖尿病青少年和2型糖尿病成年人中推断。然而，越来越多的证据为更适当的目标提供了支持。TODAY研究表明，即便使用胰岛素治疗，低血糖在2型糖尿病青少年中也很少见[73]，这表明更严格的A1C靶点是可以接受的。同样是在TODAY研究中，服用二甲双胍3个月后糖化血红蛋白(A1C)＞6.3%或糖化血红蛋白升高的个体，即使是非糖尿病患者[74]，血糖失控的风险也显著增加，这可能反映出β细胞功能障碍程度更高[75，76]。此外，青少年2型糖尿病患者的并发症发生率较高[77-79]，其中许多并发症与血糖控制不良和A1C升高导致病情迅速恶化有关。最后，2型糖尿病的青少年患者的病程较长，因此，血糖相关并发症的累积风险也较大。综上所述，这一证据表明，一个更严格的A1C目标可以而且应该在2型糖尿病青少年中实现。
关于SMBG的价值以及非胰岛素治疗的2型糖尿病青少年多久应该进行一次监测证据是不足的。在获得这些数据之前，应将SMBG的频率个体化，同时考虑患者的家庭负担、所获得信息的价值、如何将其用于治疗方案的调整以及相关的低血糖风险等。
糖尿病教育及自我管理技巧
建议
所有患有2型糖尿病的青少年及其家人都应该接受全面的、针对2型糖尿病青少年的糖尿病自我管理教育/支持，并且应与该人群文化程度相匹配.B
众所周知，糖尿病教育对于加强糖尿病患者的自我管理是必要的，但还不够[80，81]。然而，这些研究大多集中于成人2型糖尿病和/或青少年1型糖尿病患者。青少年2型糖尿病患者的人群与1型糖尿病相比，有更多少数族裔背景，且针对成人的方案材料可能对青少年并不适用，故而开发针对青少年2型糖尿病患者和他们家庭的、具有合适文化程度的项目是必要的。不幸的是，目前还没有针对2型糖尿病青少年的教育和支持项目的随机临床试验。尽管如此，描述性报告表明，注重培养适合这一人群的知识和技能的项目对于确保充分的自我管理是重要的。
在TODAY研究中[81]，糖尿病教育项目包括：2型糖尿病生理和治疗的内容，建立健康的饮食习惯，碳水化合物计数，食物交换份，阅读食物标签，血糖监测以及酮体测定，同时还有解决问题、减少风险和如何与糖尿病共存。对项目的全面掌握的平均时间在5.5-90分钟。与较短的掌握时间有关的因素包括新近诊断和不需要使用翻译，而性别、青少年与其家庭的母语、个人与团体会话或学习地点则与此无关。这些项目材料可以从ADA的“今日健康”[82]中获得。由于缺乏各种教育方法的临床试验，尚不清楚该方案是否优于其他方法。尽管如此，该项目为患有2型糖尿病的青少年提供了有效的、吸引人的材料，这些材料是专门为这一人群设计的。在各种方法的比较试验完成之前，使用这些材料进行糖尿病教育是合适的[83]。
社会心理因素
建议
提供者应评估社会环境，包括潜在的食品安全问题、住房稳定性以及经济屏障等，并且把这些都考虑进治疗决定中.E
应用合适病人的，经标准化及验证的工具来评估2型糖尿病青少年的糖尿病困扰及精神/行为健康，注意抑郁症状及紊乱的进食行为，必要时要进行专业治疗.B
当为超重/肥胖青少年选择降糖药或是其他药物时，要考虑治疗的依从性及对体重的影响.E
从青春期起，有生育潜能的女性都需要在常规的糖尿病门诊随访中进行孕前咨询.A
在首诊及其后的随访中，病人们都应该筛查是否正在吸烟或饮酒。
ADA关于糖尿病患者社会心理护理前景的立场声明认识到社会心理因素对健康结果和幸福感的影响[84]。此建议与上述立场声明中所述的建议是一致的，是详细地了解生命问题和评估心理-社会共病的重要资源。
2型糖尿病青少年多来自少数族裔，社会经济地位低，且有糖尿病家族史[37，85，86]。家庭往往面临多种压力，包括食品安全问题、就业和住房不稳定性以及治疗的难获取性。这些青少年也可能在早期就生存于逆境中，而随着时间的推移，这种情况已经被证明会影响健康[87]。提供者应根据患者及其家庭的社会文化背景，制定个性化的糖尿病管理方法，以最小化护理障碍，增强依从性，并最大限度地应对治疗。
患有1型糖尿病的青少年中存在很高的糖尿病困扰率和精神症状及诊断(尤其是抑郁症和饮食行为紊乱)，需要持续监测他们的精神和行为健康。精神疾病和症状的青少年2型糖尿病患者的研究证据有限[88-92]，但是考虑到社会—文化背景和医疗负担，以及与2型糖尿病共同存在的肥胖相关并发症，建议对青少年2型糖尿病患者进行持续的精神卫生/行为健康监测。
抑郁和饮食失调的症状在患有2型糖尿病的年轻人中很常见，并且与较差的血糖控制有关[89]。据报道，在SEARCH研究1型和2型糖尿病队列中，2型糖尿病青少年中抑郁症临床显著症状的发生率为8.6%[89]，在TODAY研究的2型糖尿病青少年队列中为14.8%[93]。此外，在SEARCH研究中，超过25%的青少年2型糖尿病的女性和男性都报道了饮食失调的症状，如暂停注射胰岛素、呕吐或是应用减肥药或泻药，这些行为与女性较差的血糖控制有关[89]。在TODAY研究的队列中，暴食率很高(26%)，并且与更严重的肥胖、饮食紊乱的心理症状和抑郁症状相关[94]。
需要更多的研究来评估2型糖尿病青少年中可诊断的精神障碍、创伤、受害和精神药物使用情况。阐明肥胖、精神疾病和药物治疗方案之间的关系也很重要，因为许多糖尿病和精神疾病的处方药都与体重增加和对饮食、体型和体重的