疾病解读?第6期?酪氨酸血症
案例1
一名8个月大的男性婴儿，出现腹胀，发烧，*疸，黑便和意识障碍，并伴有佝偻病，入住儿科重症监护病房（PICU），叔叔8个月去世，原因不明。超声检查：肝肿大和腹水，生化检查：凝血酶原时间（PT）和部分促凝血酶原激酶时间（PTT）延长，纤维蛋白原水平低；血液甲胎蛋白：IU/ml(0-11.3)，动脉血气检查显示补偿性代谢性酸中毒。血液PHE：μmol/L(37-μmol/L)，TYR：μmol/L(32-μmol/L)和MET：μmol/L(32-μmol/L)。尿有机酸检查琥珀酰丙酮，4-羟基苯乙酸和4-羟基苯丙酮酸水平增加。外周血基因检测发现FAH基因存在复核杂合，被诊断出患有Ⅰ型酪氨酸血症，经苯丙氨酸、酪氨酸限制饮食和尼替西农（NTBC）治疗，钙三醇和磷溶液用于维生素D抗性佝偻病后，神经系统状态和肝功能有了很大改善。
案例2
一名中年男性因出汗增多而引起的疼痛性足底角化病进行皮肤科诊断，从16岁开始患有足底角化病的疼痛，病变从大疱和糜烂进展到角质结痂，且严重疼痛只好踮脚尖走路。近亲结婚，无家族史，实验室检查发现轻度智力损伤，皮肤检查显示在负重区域有对称的斑片状、过度角化和发臭的*色斑块。眼科检查发现轻度沙眼，角膜呈轻度弥漫性混浊。血清TYR：μmol/L(51-91μmol/L)，尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯丙酮酸升高，其他生化检测正常。基因检测发现TAT基因编码区存在2个突变位点，最终确诊Ⅱ型酪氨酸血症。苯丙氨酸和酪氨酸限制饮食治疗后症状改善。
案例3
一名21个月大的女孩，4个月大的时候因复发性癫痫被收入儿科急诊科。常规检查均正常，两次血液TYR检测结果:μmol/L、μmol/L(88-μmol/L)。尿4-羟基苯乳酸：mmol/mol肌酐(5.3)和4-羟基苯丙酮酸：mmol/mol肌酐(4.9)，琥珀酰丙酮无显著升高。肾和肝功能正常，基因检测结果符合Ⅲ型酪氨酸血症诊断，低酪氨酸，苯丙氨酸和氨基酸配方加上抗坏血酸补充剂治疗，血浆TYR水平及神经系统症状改善。
三个案例发病年龄、临床症状均不一样，最终都确诊酪氨酸血症，酪氨酸血症到底是什么？有几种分型？分型之间有何不同？
概述
酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，导致脑、肝、肾、眼皮肤等多脏器损害，预后不良。根据酶缺陷的种类不同将其分为三型。
流行病学
在世界范围内，酪氨酸血症Ⅰ型的发病率为1/，Ⅱ型酪氨酸血症的发病率不到1/。酪氨酸血症Ⅲ型非常罕见，只有少数病例报道。
发病机制
正常情况下，人体从饮食或通过苯丙氨酸羟化获得所需的酪氨酸，除供体内合成蛋白质外，还是多巴胺、肾上腺素和黑色素等多种物质的前体，此外在TAT、4-HPPD、FAH等酶的催化下最终生成延胡索酸和乙酰乙酸，参与糖和脂肪酸代谢。
注：①酪氨酸氨基转移酶（TAT）；②4-羟基苯丙酮酸双氧化酶（4-HPPD）；③尿黑酸1,2-双加氧化酶；④马来酰乙酰乙酸异构酶；⑤延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）；⑥PBG合成酶
FAH基因变异造成FAH合成障碍或功能缺陷，导致前体物质延胡索酰乙酰乙酸（FAA）在肝细胞中积累，且与谷胱甘肽等蛋白质中的巯基反应，导致DNA损伤，肝脏广泛肝硬化和肾脏肾小管酸中毒等症状。此外多余的FAA被转化为琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮在体内堆积，琥珀酰丙酮可抑制胆色素合成，使δ-氨基乙酰丙酸（δ-Aminolevulinicacid，δ-ALA）堆积，引起卟啉症样改变，并抑制4-羟基苯丙酮酸双氧化酶（4-HPPD）的活性，导致4-羟基苯丙酮酸旁路代谢增强，4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸浓度升高。所以HT-1的串联质谱筛查会有琥珀酰丙酮的特异性升高。
TAT或HPD基因的突变导致酪氨酸分解对应酶的活性降低，酪氨酸及其副产物积累到毒性水平，对神经系统和其他器官中的细胞造成损害和死亡。其中Ⅱ型高酪氨酸浓度与精神发育迟滞有关，有证据表明，早期酪氨酸值较高的患者更有可能出现神经系统问题，而角膜和皮肤病变被认为是继发于酪氨酸结晶沉积的炎症反应。HPD基因突变导致p-HPPD酶活降低，中性粒细胞释放大量NO而导致智力低下和神经功能障碍。
临床表现
酪氨酸血症Ⅰ型
酪氨酸血症Ⅰ型以肝、肾和周围神经病变为特征，但此外已报道有HT-1患者存在肥厚型心肌病、胰腺、胃肠道等其他部位症状，如：未接受NTBC治疗的HT-1患者可出现胰岛细胞增生；NTBC会增加tyr的血药浓度，可产生包括角膜炎在内的眼科并发症。
酪氨酸血症Ⅰ型依发病年龄分为急性型、慢性型和亚急性型。
急性型：新生儿期发病；起病急，发展迅速，易感染；急性肝功能衰竭为主要表现，常在3-9个月内死于肝衰竭可具有“煮白菜”或“烂蘑菇”的特征性气味，与蛋氨酸代谢相关。
亚急性型：常在出生后第一年患有进行性肝病，主要特征：凝血功能障碍，发育迟缓，肝脾肿大和佝偻病，
慢性型：常在1岁以后发病，主要为肝脏和或肾脏疾病，生长发育迟缓、进行性肝硬化和肾小管功能受损症状为主，常并发肝肿瘤。
酪氨酸血症Ⅱ型
Ⅱ型可影响眼睛，皮肤和智力发育。症状和体征通常始于儿童早期，大约50％的Ⅱ型酪氨酸血症患者有一定程度的智力残疾。此外有发现癫痫发作的罕见表型。
酪氨酸血症Ⅲ型
Ⅲ型是三种类型中最稀有的。这种类型的特征包括智力残疾，癫痫发作和间歇性共济失调。HT-3患者到目前为止，只有少数病例，临床表现多变，但相当轻微。一般无症状，也可以出现神经症状症状，如智力迟钝、共济失调和癫痫发作，被认为是由血液中酪氨酸水平升高引起的。
HeylenE对5名新生儿筛查检出的酪氨酸血症Ⅲ型儿童进行研究，发现有3名患有精神运动性迟滞，1名患有孤独症和智力低下，其余临床无症状。
案例分享
MohamedS等报道过一名男婴有*疸，肝肿大，肝酶升高，超声心动图显示双心室肥厚，室间隔肥厚，右心房轻度扩张和肌部室间隔缺损，尿有机酸分析显示琥珀酰丙酮升高，FAH基因发现c.1AG纯合突变，最终诊断为HT-1。饮食限制及NTBC治疗后超声心动图恢复正常。
与HT1相关联的的心肌病发病机理知之甚少，可能与升高的酪氨酸水平或心脏组织中有毒的延胡索酰乙酰乙酸的积累有关。且有报道发现与酪氨酸血症相关的心肌病是良性的，并且在绝大多数病例中均有良好的预后，且完全消退无复发。
实验室检查
串联质谱法进行血氨基酸、琥珀酰丙酮检测以及气相色谱-质谱法进行尿有机酸分析和琥珀酰丙酮检测是诊断酪氨酸血症Ⅰ型最重要的检查方法。
但是要注意与血串联质谱法相比，尿气相色谱-质谱法可能出现假阴性结果。所以血串联质谱检测琥珀酸丙酮升高的案例居多，HT-1部分患儿尿液中也可以检查到δ-ALA排出量明显增高。
新生儿筛查
1.通过NBS检测HT-1对于在无症状阶段诊断HT-1是最佳的。如果及早发现HT-1并进行适当治疗，大多数受影响的婴儿可以保持无症状。
2.血斑中酪氨酸的测量通常通过串联质谱（MS/MS）进行。然而，酪氨酸既不是HT-1的敏感也不是特异性标记物。酪氨酸水平升高有很多因素，此外一些患有HT-1的患儿可能具有正常的酪氨酸水平。
案例分享
Matern等通过对21万余例新生儿筛查余例酪氨酸增高的新生儿，检测血琥珀酰丙酮，无1例增高。确诊为酪氨酸血症Ⅰ型的56例血琥珀酰丙酮均增高，其中16例（28%）血酪氨酸水平正常。
鉴别诊断
酪氨酸升高
血液酪氨酸水平升高的最常见的非继发性原因是新生儿的短暂酪氨酸血症，是由于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（4HPPD）不成熟，高蛋白饮食和抗坏血酸缺乏导致的。口服抗坏血酸和/或蛋白质限制治疗通常可在数周至数月内产生正常的血浆酪氨酸。
任何原因的肝细胞功能障碍都可能导致血液酪氨酸升高和尿液中酪氨酸代谢物含量增加。
早产儿，全胃肠外营养的患病婴儿，线粒体耗竭综合征中也可见到升高的酪氨酸，伴有或无蛋氨酸升高。
NTBC是一种有效的4-羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂，使用后会增加tyr的血药浓度。
其他肝肾及神经系统疾病
酪氨酸血症Ⅰ型需要与其他酪氨酸血症、其他代谢性肝病、细菌或病毒感染、肾小管酸中毒、维生素D缺乏性佝偻病等多种疾病鉴别。急性神经系统危象要和脑出血、脑水肿、中枢神经系统感染、急性间歇性卟啉症相鉴别。可通过血氨基酸、肉碱谱及尿氨基酸、有机酸分析，特别是血、尿琥珀酰丙酮水平测定可以进行鉴别。
产前诊断
1.在怀孕12-18周测定羊水中的琥珀酰丙酮含量，当羊水中含量＞60nmol/L时即为异常。
但SA羊水诊断也会出现假阴性的可能。有研究对65个风险病例的羊水进行研究，发现18个患有该疾病的病例具有正常水平的琥珀酰丙酮。
2.孕10-12周绒毛膜细胞进行FAH、TAT或HPD酶活性的测定，或检测培养羊水细胞或绒毛膜细胞中δ-氨基酮戊酸脱水酶活性以反映有无受到琥珀酰丙酮抑制。
3.基因检测，如果家系中FAH、TAT或HPD基因突变的位点已经确定，首选基因检测为产前诊断的方法。
治疗
治疗目的：降低血酪氨酸及其代谢产物水平，减轻酪氨酸及其代谢产物对机体的损伤。
原则：限制氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸，以保持PAA浓度在治疗范围内；支持正常生长发育。
酪氨酸血症Ⅰ型：尼替西农、低苯丙氨酸酪氨酸饮食、肝移植
酪氨酸血症Ⅱ型、Ⅲ型：低苯丙氨酸酪氨酸饮食
有研究发现2岁之前接受NTBC治疗的儿童中，只有不到5％在10岁时患上肝细胞癌，虽经治疗，但有些患者仍发生甲胎蛋白肝肿瘤（以甲胎蛋白升高为特点），需要进行肝移植。预期移植成功既能恢复肝功能，又能降低肝癌的风险。对年之前移植的UNOS数据库中名HT-1患者的回顾显示，1年和5年生存率为90.4％。
案例分享
参考文献
1.RussoPA,MitchellGA,TanguayRM.Tyrosinemia:AReview.PediatricandDevelopmentalPathology,,4(3):-.
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3.ChinskyJM,SinghR,FiciciogluC,etal.DiagnosisandtreatmentoftyrosinemiatypeI:aUSandCanadianconsensusgroupreviewandre