引言：Qayed等人在本期《血液》中描述了疾病风险指数（DRI）的开发和验证，以更好地预测无白血病生存率并对接受同种异体造血细胞移植（HCT）的小儿急性白血病患者进行分层。这种风险分层基于HCT之前的疾病状态（包括微小残留病变），年龄和细胞遗传学。
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Introduction
同种异体HCT的结果受多种变量影响，包括患者，供体和移植（平台）特定的变量。大量的变量使数据分析变得复杂。有限的数目，更多的适应症和儿科特有的特征使儿科HCT结果分析变得更加复杂。经过验证的风险评分（例如DRI）可以帮助识别HCT失败风险最高的患者，以及对接受HCT的患者进行分层。
HCT合并症指数（HCT-CI）是在十多年前开发和验证的，目前已用于所有注册研究和临床试验中。在发布HCT-CI之后，花了将近十年的时间才开发出成人DRI，并于年发布。在儿科领域，到目前为止，尚缺乏这种DRI。由MunaQayed领导的团队从国际血液和骨髓移植研究中心获得了数据，以进行分析。纳入年至年间因急性淋巴细胞白血病（ALL）或急性髓细胞性白血病（AML）进行首次同种异体移植的名年龄小于18岁的患者。这项经过验证的儿科DRI，包括年龄，细胞遗传学和残余疾病状况，可用于促进异基因HCT的AML和ALL儿童的预后和分层。
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Methods
无白血病生存是主要终点，定义为缓解期生存。死亡，白血病复发或持续存在被认为是事件（治疗失败）。分子，细胞遗传学或血液学复发被认为是复发。总生存是次要终点，任何原因导致的死亡均视为事件。在最后一次随访中对存活的患者进行检查.
1,例AML患者和例ALL患者（1：1）被随机分配为training子集和验证子集。training子集用于开发预后评分系统，验证子集用于评估评分系统的预后能力。使用具有逐步选择程序的Cox比例风险模型来选择无白血病生存期的重要变量。测试的患者和疾病特征包括：年龄，性别，受体巨细胞病毒血清状况，性能评分，HCT合并症指数，细胞遗传风险和疾病状态，包括移植时残留的最小疾病。对于ALL，检查了免疫表型（B细胞或T细胞谱系）的作用。根据最终的Cox模型分配分数，零分被分配给参考组，并且最接近与患者和疾病特征相关的对数（危险比
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Results
1.患者，疾病和移植特征
AML：大多数AML患者在移植时年龄≥3岁，巨细胞病毒血清阳性，HCT合并症评分≤2，细胞遗传学中风险或低风险，且最小残留疾病阴性第一次或第二次完全缓解。大约一半的移植使用HLA匹配的供体，不含TBI的条件治疗比含TBI的条件更常用，并且主要的移植物抗宿主病（GVHD）预防措施包括钙调神经磷酸酶抑制剂，霉酚酸酯或甲氨蝶呤。
ALL：大部分ALL患者在移植时年龄≥2岁，巨细胞病毒血清阳性，HCT合并症评分≤2，细胞遗传学中度风险，最小残留疾病阴性第一次或第二次完全缓解。约有一半的移植使用了HLA匹配的供体，且以TBI为主的调理方案以及钙调神经磷酸酶抑制剂，霉酚酸酯或甲氨蝶呤GVHD的预防为主。在training和验证亚组中，AML患者的中位随访分别为48个月（5-）和48个月（11-）。ALL患者的相应中位随访时间分别为45个月（3-）和39个月（6-）。
2.预后评分系统的开发
下图总结了对例AML患者和例ALL（training亚组）患者进行多变量分析后确定的与无白血病生存率相关的变量。三个独立的预测因素与AML的无白血病存活率较低相关。这些因素包括年龄3岁，中等或低风险的细胞遗传学以及第二次完全缓解，以及移植时残留的阳性或复发性疾病极少。两项独立的预测因素与ALL的无白血病生存率较低相关，包括年龄2岁，第二次完全缓解以及极少的残留疾病阳性或阴性以及移植后复发。研究过的与AML和ALL的无白血病生存无关的患者特征包括性别，造血合并症评分，表现评分和巨细胞病毒血清状态。对于ALL，免疫表型，B细胞和T细胞谱系以及细胞遗传学风险与无白血病生存无关。此外，检查了供体类型对AML和ALL的影响，与无白血病生存相关的预测因子的作用与供体类型的作用无关。
图一：预后评分系统的开发
3.预后评分系统的验证
使用预后评分系统为训练子集中的患者计算风险评分，这些患者的完整数据可用于AML无白血病生存的三个独立预测因子（37例患者被排除，这些患者的最低残留疾病状态未报告）。基于这些数据，我们将风险评分应用于验证子集（图二）。类似地，使用针对ALL开发的预后评分系统，计算出训练子集中的患者的风险评分，然后将其应用于验证子集（排除36位未报告其最小残留疾病状态的患者）。在对12-18岁患者的子集分析中，证实了该人群中DRI对于AML（Brier评分0.，p=0.）和ALL（Brier评分0.，p=0.）的可预测性。
图二：training子集和验证子集中的无白血病生存期风险组
将风险评分应用于验证子集，以检查无白血病生存期的预后分组是否可用于AML和ALL移植后的总体生存期。=分析证实，这些风险组可用于总体生存期的预后。对于AML，与低危患者相比，中危（HR2.71，95％CI1.10-6.65，p=0.），高危（HR4.36，95％CI1.76-10.84，p=0.）和极高风险（HR7.65，95％CI3.07-19.07，p0.）的患者总体生存期更差。同样，对于ALL，与低风险患者相比，中危（HR1.54，95％CI1.13-2.11，p=0.）和高风险（HR3.30，95％CI1.92-5.68，p0.）患者生存期更差。图三显示了AML和ALL的5年无白血病和总体存活率的风险。
图三：Leukemia-free和总体生存。A:AML无白血病生存期的五年可能性；B：AML总体生存期的五年可能性；C:ALL无白血病生存期的五年可能性;D:ALL总体生存期的五年可能性
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LimitationsClinicalSignificance
本骗研究的局限性在于，骨髓增生异常综合症，青少年骨髓单核细胞白血病，慢性髓样白血病以及霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者人数不多，因此研究人员无法为这些人群制定验证方法。另外，大多数患者来自美国的中心，年龄大于12岁的患者数量相对有限。但是，只要开始使用此DRI，就可以最终克服这些限制。随着更多有关疾病状况的信息和更多细节，DRI可能会在未来几年内进行微调。要注意，我们需要意识到，检测最小残留病的不同（更精确）方法可能会对结果和预测产生影响。
总的来说，本研究通过开发和验证用于同种异体HCT的儿科DRI进行了重要的工作，这是可用于预测无白血病生存期和HCT患者分层的重要工具。进一步发展这种儿科DRI，以及统一临床试验设计以及识别，验证和实施早期生物标志物以取得预后，是使（儿科）移植更加安全有效的根本性下一步。这最终将为患者带来更高的生存机会和更好的生活质量。
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