作者：李秀娟
选自：中华实用儿科临床杂志,,34(24)自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis，AE)已成为神经免疫领域的重要前沿。而儿童AE临床表现复杂多样，在临床疾病谱、伴随肿瘤的发生率、临床表现、疾病过程、治疗疗效、最终预后等方面与成人AE有很大不同。现主要介绍儿童AE的临床特征，以提高对儿童AE的认识。1 AE的定义
既往认为病毒感染是脑炎的主要原因，但自年首次发现抗N－甲基－D－天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎以来，自身免疫机制介导的脑炎越来越受到重视。
广义上说，AE应包括所有自身免疫性疾病导致的中枢神经系统炎性病变，如系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、克罗恩病等系统性免疫疾病所导致的中枢神经损伤，水通道蛋白4(AQP4)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、GQ1b等抗体所介导的脑白质损伤性疾病及自身抗体所导致的神经细胞损害。而大多数AE是狭义的AE，特指一类作用于神经元蛋白的自身抗体介导的脑炎，分为以神经细胞表面抗原为靶点的抗体介导的AE和以神经细胞内抗原为靶点的抗体介导的AE。随着神经元自身抗体的发现，越来越多AE被认识和诊断，AE的发病率占所有脑炎的10%～20%，并已超过单个明确诊断的病毒性脑炎[1]。其中，最常见的是抗NMDAR脑炎，约占AE的80%[2]。
2 AE的分类
临床上AE有不同的分类方法，主要根据是否合并肿瘤、神经元抗原分布、临床特征等进行分类。
2.1 是否合并肿瘤
根据是否伴有肿瘤，将AE分为副肿瘤性AE和非副肿瘤性AE。副肿瘤性AE多伴肿瘤，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要由细胞免疫反应介导，导致神经元大量丢失，常引起不可逆的神经元损害，此类AE多数对免疫治疗反应差，预后差。而非副肿瘤性AE的靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起神经元树突和突触损伤，呈相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果多数良好，预后更好[3,4]。
2.2 神经元抗原分布
根据神经元抗原的位置，将AE分为细胞内抗原相关AE和细胞膜抗原相关AE。细胞内抗原主要包括Hu、Ma2、谷氨酸脱羧酶(GAD)等；常见的细胞膜抗原有NMDAR、γ－氨基丁酸A/B型受体(GABAA/BR)、α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑丙酸受体(AMPAR)、多巴胺2型受体(D2R)等突触受体和抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)、抗接触蛋白相关蛋白2(Caspr2)、抗二肽基肽酶样蛋白(DPPX)等离子通道和/或其他细胞表面蛋白[3,4]。临床上按针对抗原的抗体名称对AE进行命名，如抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑炎等。
2.3 临床特征
年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[3]根据不同的抗神经元抗体所致神经功能障碍的表现，将AE分为3种主要类型：抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎及其他AE综合征。抗NMDAR脑炎的主要临床特征符合弥散性脑炎；边缘性脑炎以精神行为异常、主要起源于颞叶的癫痫发作和近记忆力障碍为主要症状，脑电图(EEG)与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液(CSF)检查提示炎性改变，如抗LGI1脑炎、抗GABABR脑炎等；其他AE综合征或同时累及中枢神经系统与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征，如莫旺综合征(Morvan′ssyndrome)、抗GABAAR脑炎、抗DPPX脑炎、抗D2R脑炎等。
3 AE的诊断
尽早诊断和及时开展免疫治疗是改善AE预后的关键。针对不同神经细胞成分的自身抗体是AE的特异性生物标志物。由于不同类别AE自身抗体合成的主要部位存在差异，检测血和CSF，尤其是CSF中神经元自身抗体的存在，是明确诊断不同类型AE的重要标准。由于儿童AE的临床表现可能与成人不同或临床可识别性较成人更差，儿童AE的诊断更依赖于抗体的检测。
然而，鉴于实验条件所限，目前许多机构难以进行抗体检测，而且抗体检测可能需要几周时间，不利于早期诊断。现有抗体检测仅包含常见的已知抗体，无法涵盖所有可能导致脑炎的自身抗体，自身抗体缺失并不排除疾病是免疫介导的可能性。因此，自身抗体检测结果并不能作为早期确诊的标准，在临床中必须结合临床表现、常规的神经学评估和检查[如磁共振成像(MRI)、CSF或EEG]进行综合判断[4,5]。Graus等[4]制定了可能的AE诊断标准(表1)，有利于进行其他研究和全面性抗体检查的同时，早期启动初步免疫治疗。值得注意的是，这个诊断标准强调合理排除其他疾病，尤其是儿童AE的临床表现可能与成人不同或临床可识别性更差，年龄越小，识别特异性AE就越困难。因此，诊断标准应更谨慎应用于5岁以下儿童。在抗体检测阴性时，除应加强鉴别诊断以外，需进行抗体的复查与随访。
4 儿童AE的临床特点
尽管AE的症状学特征与年龄无关。但儿童AE在临床疾病谱、伴随肿瘤的发生率、临床表现、疾病过程、对治疗反应、最终预后等方面均与成人AE存在差异[2]。
与成人相似，儿童最常见的AE为抗NMDAR脑炎，而许多影响成人的其他AE，如抗LGI1脑炎、抗Caspr2脑炎、抗AMPAR脑炎、抗－Hu脑炎、抗Ma2脑炎等在儿童均罕见，临床可识别性差，诊断困难。因此，对具有AE的临床表现患儿，应积极进行抗体检测以不断补充儿童AE的疾病谱。
与成人多表现为精神症状不同，儿童AE的神经系统症状更突出，如癫痫发作、运动及认知障碍等。儿童AE常表现为亚急性，症状多样。尽管相对非特异性，CSF可能存在炎症表现高于成人，包括出现寡克隆带、淋巴细胞增高和蛋白升高；而中枢神经系统MRI显示异常的概率较成人低，特别是在液体衰减反转恢复(FLAIR)相或T2加权相异常，可能为诊断提供线索[2]。
成人AE常伴肿瘤，免疫治疗疗效差，预后多数较差，因此，凡诊断AE的患者，均应积极寻找可能的肿瘤证据，并积极进行肿瘤切除。而儿童AE伴肿瘤的发生率明显低于成人，多以感染作为诱因，尤其是单纯疱疹病毒、乙型脑炎病毒感染，多数对免疫治疗疗效好，预后较成人好[2,6,7]。
5 儿童常见AE5.1 以神经细胞表面抗原为靶点的抗体介导的AE5.1.1 抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎为儿童期最常见AE[8,9]，约占AE的80%，成为仅次于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)的第二大免疫介导性的脑炎[10]。我国年首次报道了该病。在所有报告的抗NMDAR脑炎病例中，18岁以下的患者约占40%，其中，女童占所有儿科病例的80%[11,12,13]。
5.1.1.1 临床表现
约50%的AE患儿在发病前数天至数周具有前驱感染症状，包括发热、精神萎靡、头痛、和/或胃肠道或上呼吸道感染等，在数天或数周后逐渐出现弥散性脑炎的典型临床表现，主要有精神症状、记忆障碍、言语障碍、癫痫、运动障碍、意识水平下降、自主神经不稳定或低通气等八大核心症状[1,10]。临床上根据病情的演变通常将本病分为前驱期、精神症状及癫痫发作期、无反应期(不同程度的意识障碍)、不自主运动期、恢复期，但部分患者常难以明确界定分期[14]。
不同年龄抗NMDAR脑炎患者的症状表现有所差异，与成人的精神症状、记忆障碍、中枢性低通气多见相比，儿童患者更常见癫痫发作、异常运动、共济失调、偏瘫，且以癫痫起病者更多见，伴肿瘤更少见[1,15]。在Florance等[7]的研究中，高达80%的抗NMDAR脑炎儿童患者出现癫痫发作，包括局灶性或全身性，且可出现癫痫持续状态。有学者对例抗NMDAR脑炎的研究提示，12岁以下儿童最常见的症状是行为异常、癫痫和运动障碍[6]。成人出现通气不足的比例在42%以上，但在儿童中仅有16%。与成人相比，自主神经功能障碍，包括严重的心律失常和心脏停搏在儿童中较少发生[6,10,16]。本中心年9月至年2月共收治例抗NMDAR脑炎患儿，51%有发热、呕吐、上呼吸道感染、腹痛等前驱症状，癫痫发生率高达87.3%，仅2例出现低通气和呼吸衰竭，无严重心律失常患儿。
儿童抗NMDAR脑炎多进展迅速，多数患儿在发病1个月内至少出现8大核心症状中的3种症状。本中心例抗NMDAR脑炎患儿中，从起病到疾病高峰期的时间为(19.2±1.9)d。因此，对于发病数周后仅出现上述1～2种核心症状的患儿，应谨慎诊断抗NMDAR脑炎，特别是血清中抗体低水平，而CSF中抗体阴性者[16]。
5.1.1.2 头颅影像学
抗NMDAR脑炎患者头颅MRI的异常率约为55%，但病变并无特异性，可在颞叶、海马、胼胝体、大脑/小脑皮质、额叶底部、基底核、脑干等部位的T2－FLAIR出现信号异常，其中80%的病灶出现在颞叶和前额叶[14]。与成人相比，儿童抗NMDAR脑炎的头颅MRI异常率低于成人。不同的研究提示仅有不到50%的抗NMDAR脑炎患儿出现头颅MRI异常，包括皮质和/或皮质下、基底核、幕下T2高信号[6,7]。也可主要表现为脱髓鞘改变，甚至具有与视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)、ADEM和多发性硬化(MS)相似的特征，尽管目前认为影像学异常与临床表现的病程似乎没有可靠的相关性[1]。然而，也有研究提示，头颅MRI异常的患儿，其前驱感染比例、意识障碍发生率、Glasgow严重评分、CSF白细胞升高发生率、病情复发、二线治疗的应用率等均高于头颅MRI正常者[17]。
5.1.1.3 EEG
90%～%的抗NMDAR脑炎患者有EEG异常，主要表现为非特异性增多的局灶性或弥散性慢波和/或癫痫样放电[1]。在30%以上的成人患者中，可见到极度δ刷，此改变是抗NMDAR脑炎的特异性EEG模式，有助于早期识别和预测疾病预后及严重程度[18]。与成人相比，儿童患者的EEG异常率相似，主要表现为背景活动减慢、广泛性或弥散性慢波，和局限性慢波、癫痫样波发放等非特异性异常出现[18]。仅有极少数抗NMDAR脑炎患儿(6%～7%)存在极度δ刷[19,20]，而71%的患儿出现非快速动眼期α及θ节律性图形，有学者认为可能是儿童抗NMDAR脑炎患儿的特殊脑电改变，有待更多研究证实[20]。
5.1.1.4 与肿瘤及感染的相关性
众所周知，正是从卵巢畸胎瘤合并脑炎的患者中发现了抗NMDAR抗体，并于年命名了抗NMDAR脑炎，肿瘤是公认的AE诱因。据报道超过50%的成年女性抗NMDAR脑炎患者合并卵巢畸胎瘤，部分患者存在肺癌、乳腺癌、胸腺肿瘤、胰腺肿瘤和睾丸肿瘤，尤其是在老年人群中[1]。但抗NMDAR脑炎患儿肿瘤发生率明显低于成人，在≤18岁、14岁、12岁的儿童患者中，卵巢畸胎瘤的发生率分别为30%、9%、0～5%[6,7]。
与成人相比，儿童抗NMDAR脑炎的发生与感染的关系更密切。约50%的抗NMDAR脑炎患者具有前驱期感染表现；已有证据显示，始于CNS的感染，特别近年来报道比较多的单纯疱疹病毒脑炎(HSE)和流行性乙型脑炎(JE)后均可诱发抗NMDAR脑炎[21,22,23]。因此对病毒性脑炎，尤其是HSE和JE恢复期出现病情反复的患儿，应高度警惕继发抗NMDAR脑炎或其他AE。
5.1.1.5 治疗及预后
成人抗NMDAR脑炎多合并肿瘤，需要积极切除肿瘤并进行免疫治疗，儿童患者合并肿瘤率低，尽早开始免疫治疗，是改善预后的关键[6,7]。
儿童抗NMDAR脑炎的治疗方案与成人相似。虽然抗NMDAR脑炎恢复期通常较长，可达3年左右，但儿童和年轻人的预后通常较好。高达80%的患者有明显或完全的恢复。约25%的患者会在病后数月出现临床复发，与发病年龄无关[6,7,14]。
本中心例抗NMDAR脑炎患儿中，经积极的静脉免疫球蛋白(IVIG)和激素治疗后，3例死亡，在病后3个月、6个月随访发现完全康复率高达61.5%、84.7%，有18.9%的患儿遗留长时间注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控等后遗症，其中7例出现复发。
5.1.2 其他以神经细胞表面抗原为靶点的抗体介导的AE
临床上其他以神经细胞表面抗原为靶点的抗体介导的AE相对少见，包括电压门控钾通道复合体脑炎(VGKCs)、抗GABAA/BR脑炎、抗AMPAR脑炎、抗D2R脑炎等，且均主要见于成人，儿童罕见。
VGKCs是与辅助蛋白密切相关的四聚体信号复合物，包括LGI1和Caspr2。临床上抗VGKCs脑炎主要表现为边缘性脑炎。抗LGI1脑炎在成人的发生率仅次于抗NMDAR脑炎，占AE的12.9%～30.0%，大多数不伴肿瘤。面－臂肌张力障碍发作(FBDS)是该病特征性发作症状。抗CASPR2脑炎非常罕见，除边缘性脑炎的表现外，还可呈莫旺综合征，表现为周围神经过度兴奋伴脑病症状，因心律失常可以发生猝死[3,24,25]。目前国内外仅有5例儿童抗LGI1脑炎和2例抗CASPR2脑炎报道，临床症状与成人相似，也主要表现为边缘性脑炎，但常见癫痫发作，甚至出现难治性癫痫或癫痫持续状态。免疫治疗后明显好转，数月内完全康复[26,27,28]。
抗GABAAR脑炎在儿童中亦少见，目前已有发生于2.5个月～17岁儿童的个案报道，临床仍表现为边缘性脑炎。与成人相比，癫痫发作是儿童抗GABAAR脑炎最常见症状，发生率高达88%，易见癫痫持续状态，且易发展为严重的难治性癫痫，肿瘤发生率明显低于成人。与抗NMDAR脑炎相似，抗GABAAR脑炎也可出现非特异性的MRI和EEG改变，大多数患儿接受免疫治疗后都有明显恢复[29,30,31]。
成人抗AMPAR脑炎临床上也呈边缘性脑炎表现，且大多伴肿瘤(包括小细胞肺癌、胸腺瘤、卵巢畸胎瘤和乳腺癌等)，尽早切除肿瘤和适当免疫治疗，可明显改善预后[1]。有文献报道2例儿童抗AMPAR脑炎患者，均有癫痫持续状态、行为改变和记忆丧失，均未合并肿瘤[32]。
抗D2R脑炎主要表现为运动障碍、抑郁及精神分裂等基底核脑炎表现。有学者报道在儿童中亦有发病，年龄在4个月～15岁(中位年龄5.5岁)，临床表现为嗜睡、精神症状和出现肌张力障碍、帕金森病、舞蹈病或共济失调等运动障碍；50%患者的MRI显示基底神经核区T2/FLAIR高信号，但EEG正常[33]。与抗NMDAR脑炎相比，抗D2R脑炎中，患儿癫痫发作和EEG异常率低，有助于两病的鉴别。儿童期还存在其他原因所致的基底核脑炎，可能有类似的临床和影像学改变，因此，对临床存在运动障碍和精神症状的患儿，应警惕其是否为抗D2R脑炎，早期进行相关抗体检查。抗D2R脑炎对免疫治疗的反应仍然不确定。
5.2 以神经细胞内抗原为靶点的抗体介导的AE
以神经细胞内抗原为靶点的抗体介导的AE包括抗Hu脑炎、抗Ma2脑炎、抗GAD脑炎等。与神经细胞表面抗原为靶点的抗体介导的AE不同，这类AE多数为副肿瘤性AE，早期发现肿瘤，积极切除肿瘤，对改善预后十分重要。该类AE主要发生在成人，儿童极其罕见。
成人抗Hu是一种小细胞癌相关的副肿瘤自身免疫标志物。而在儿童中，有报道抗Hu抗体最常出现于潜在的神经母细胞瘤患儿，也可以不合并肿瘤。儿童抗Hu脑炎非常少见，发病年龄在1～15岁，临床上也以边缘性脑炎为特征，并常有难治性癫痫，对免疫治疗的反应通常较差，建议早期使用主要针对T淋巴细胞群的免疫治疗药物，长期预后尚不清楚[1,34]。
抗Ma2脑炎也是是一种罕见的副肿瘤性疾病，主要累及边缘系统、间脑和上脑干，与睾丸生殖细胞肿瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌有关。现有少数儿童抗Ma2脑炎病例，发病年龄2～14岁，临床上亦为边缘性脑炎表现，常有难治性癫痫，免疫治疗及预后通常较差。与成人抗Ma2脑炎不同，已报道儿童病例与肿瘤无关[1,35]。
GAD是一种胞内酶，负责合成抑制性神经递质GABA，GAD抗体在多种神经系统疾病中存在，包括僵人综合征、小脑共济失调、自身免疫性癫痫和边缘性脑炎等。此外，GAD抗体常与其他致病性自身抗体(如抗GABABR)共存，导致抗GAD脑炎临床表现多样。有2～17岁抗GAD脑炎患儿的个案报道，症状与其他边缘性脑炎相似。在高达50%的患者CSF中存在寡克隆条带，MRI和EEG可显示颞中叶结构异常。免疫治疗疗效尚不确定，可能与开始免疫治疗的时间有关。部分患儿出现持续性记忆障碍和癫痫发作[1,36]。
6 总结与展望
作为神经免疫领域的研究热点，越来越多的致病性抗神经抗体和AE得以诊断和认识。儿童AE与成人AE存在很大不同，而目前的诊断标准、治疗方案均主要以成人研究为基础建立，尚需要充分认识儿童期AE的临床特征，进行儿童AE的大样本、前瞻性的随机对照研究，以更好地明确儿童AE的诊治方案，改善疾病预后。
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