StevenBooth,Tillie-LouiseHackett
本期负责人：张医院呼吸与危重症医学科
翻译：医院呼吸与危重症医学科
审校：医院呼吸与危重症医学科
短文
由于持续的低出生率和较高的预期寿命，欧盟国家正在向更加老龄化的人口结构过渡[1]。未来十年，总人口中老年人的平均数量将显著增加，因为战后婴儿潮这一代中很大一部分人将退休。与前几代人相比，“婴儿潮一代”是生活条件最好的一代；然而，他们的成长过程恰逢吸烟率和二手烟接触达到高峰的时期[2]。吸烟是与全球八大主要死因（包括呼吸道和心血管疾病、中风和癌症）中六大死因的危险因素[2]。由于吸烟和二手烟暴露是慢性阻塞性肺疾病（COPD）最重要的致病因素[3]，COPD是上述致死性疾病发病率和死亡率增长的主要原因[3]。在欧盟，COPD总直接费用占医疗总预算的56%（亿欧元）。越来越多的证据表明，超过50%的吸烟者最终会患上慢性阻塞性肺疾病[4-6]，“婴儿潮”人口的老龄化将对未来的医疗需求产生重大影响[7]。COPD的特征是不可逆的慢性气流受限，这是由于肺弹性组织的肺气肿样破坏和小气道阻塞，后者是由于炎性粘液渗出阻塞小气道内腔引起小气道狭窄和闭塞所致。在COPD中，通过测量1秒内的用力呼气量的减少值来衡量气流受限程度；然而，可能是因各级小气道内储备功能较充分的因素，其形成过程比较缓慢[8,9]。因此，将来形成COPD的易感吸烟者，在20-44岁会出现诸如咳嗽和咳痰等症状，但这些人肺功能的下降仅仅在年老阶段（60-70岁的早期）才能观察到[10,11]。因此随着年龄增长，COPD发病率明显上升，新诊断COPD患者从≤45岁人群的2%增加到≥65岁人群的12%[12]。
衰老一直是人类感兴趣的话题。衰老被定义为随着时间而生理功能完整性逐渐丧失，导致功能受损和容易死亡[13]。人的肺在约25岁以前处于逐渐增长阶段。在“正常”的生理老化过程中，健康者在75岁时平均丧失25%的肺功能。老年肺的肺功能丧失是由于弹性丧失、肺泡增大、低度炎症，但与肺气肿不同，这种老化过程中，肺泡壁没有发生破坏[14]。衰老不是由部分特定基因程序启动的结果，现在认为基因、环境和生物体本身缺陷之间的随机相互作用，通过影响器官/细胞维护和修复过程所需能量，而导致衰老[15]。目前关于衰老分子机制的假说包括端粒缩短、表观遗传学改变、氧化应激、DNA损伤、干细胞耗竭、细胞衰老、线粒体功能障碍、蛋白质更新缺陷以及其他地方提到的机制[12,13,16]。因为组织异常老化也与许多其他复杂疾病的发病机制有关，所以加速老化导致疾病的概念对于肺来说并不新鲜或是唯一的[13,15]。加速肺老化作用机制是一个有待探索的领域，有助于了解烟草烟雾如何加速COPD的肺老化，并发现潜在COPD治疗的新靶标。
为了更好了解那些在整个衰老期间发生在肺内分子变化，deVries[17]研究了正常人和COPD患者肺部老化过程的基因表达。通过研究三组队列表型明确的肺组织，deVries提供了强有力的肺衰老相关表达谱。总共鉴定了个基因，这些基因有年龄相关的差异表达。具体而言，他们采用线性混合效应模型，并把错误率（FDR）的阈值定为0.，识别出个随年龄增加而增加表达的基因和个随年龄增加而减少表达的基因。信号通路分析表明，随着年龄增长上调的基因主要为以下基因，他们与钙信号转导和免疫应答有关的生物学过程有关；而随着年龄增长而下调的基因主要为与肺发育和细胞-细胞接触功能相关的基因。重要的是，作者所鉴定的与年龄相关肺组织基因表达谱与Yang等所做的Genotype-TissueExpressionConsortium（GTEx）研究显示出明显的重叠（33.5%），而Yang的研究则进一步揭示了多个器官组织中与衰老相关的基因和信号通路[18]。deVries进一步指出，外胚层增生素A2受体（EDA2R）可能是肺衰老的强候选基因和生物标志物，有趣的是，GTEx研究的作者自己也提到EDA2R是GTEx研究中与肺老化相关的位列第二位的基因[18]。EDA2R基因编码一种跨膜受体[19]，该跨膜受体属于肿瘤坏死因子受体超家族，并已表明其转录被p53调控[20]。虽然EDA2R的确切功能及其在肺老化中的作用需要探索，但是EDA2R作为肺老化特异性生物标志物的应用可能会受到限制，因为上述GTEx研究显示其还与脂肪、动脉、心脏、肌肉和皮肤组织的衰老密切相关[18]。从肺老化的一般概念出发，deVries应用线性混合效应模型中的相互作用项来识别COPD和对照组织样本中随年龄而差异表达的基因。使用更宽松的FDR截断值0.25分析，发现了一组69个基因，这些基因在COPD和对照样本之间随着年龄的增殖而表达不同。COPD*年龄基因排序的基因集富集分析显示：随着年龄的增长，COPD患者体内雷帕霉素（mTOR）信号传导通路相关信号、内含子和外显子剪接、以及属于核糖体复合体的基因（包括核心富集基因FAU和RPL38）表达明显增加；相反，COPD患者随年龄增长而下调的基因主要富集于细胞外基质（ECM）-受体相互作用的信号通路（包括胶原基因COL6A3，COL3A1和COL4A1）。这些结果提示，随着COPD患者年龄增长，ECM相关基因表达降低，这与已经明确的肺气肿的病理生理学相符合，即ECM降解和肺泡壁渐进性破坏。在致病性的另一方面，mTOR信号通路的表达增加，这可能导致COPD肺部细胞的异常衰老、代谢和生长[18]。
来自deVries的发现是新颖的，并且确实令人兴奋，因为它们提供了与COPD中加速老化相关的基因特征的证据。然而，作者自身也说明了该研究的一些重要不足，包括三个队列在年龄、吸烟状况、肺功能和疾病严重程度方面的人口统计学差异。该研究包括了儿童受试者（最小的4岁），因此对于作者发现一系列肺发育过程基因随着年龄而下调，这一点并不奇怪。有意思的是，这些相同基因和信号通路在去除儿科入选者后结果是否仍然这样。在将来，报道的年龄相关性肺组织基因表达是否真的能够预测COPD患者的加速老化，这个结果仍令人兴奋。事实上，这种方法已经被Yang研究组应用于他们的研究，并根据他们发现与年龄相关的基因表达特征来估计/预测，使用无指令（主成份分析）和有指令学习方法（弹性网络回归）来预测群体中组织年龄或相对年龄。但这也凸显了一个重要问题，就是我们如何定义肺部疾病中的加速老化，例如COPD和本身衰老。的确，最近基因表达特征与特发性肺纤维化、COPD组织病理学之间准确相关性的方法[21,22]已使我们能够了解在不同的疾病阶段的主要分子特征。总体而言，目前关于肺衰老分子机制的知识非常有限。分子老化机制理解的微观化，将用于提高阻塞性肺部疾病如COPD患者的生活质量，像deVeris这样的研究就很重要。
ThoraxJul,73(7)-;DOI:10./thoraxjnl--