一
背景
心肌酶指存在于心肌细胞的酶的总称。心肌受损时，胞内酶释放入血，引起血清中相应酶活性升高。其中某些特异性较高的酶被应用于急性冠状动脉综合征、心肌梗死等疾病的诊断及疗效观察。儿童及青少年正处于生长发育阶段，心肌酶谱的表达和分布与成人不同。甚至在不同发育阶段及不同性别的儿童及青少年群体中，心肌酶谱表现也差异很大，因此有必要建立根据儿童及青少年人群年龄及性别分层的、实用的参考区间。然而，目前中国甚至亚洲都缺乏儿童及青少年的心肌酶谱参考区间研究，已有的相关报道或采用湿化学小样本或未覆盖整个年龄段数据。
二
研究内容介绍
1.研究设计该研究为大样本多中心研究，共招募来自吉林省的健康志愿者例，通过问卷调查筛选出例参考个体，经体格及实验室检查筛选出个入组个体。根据CLSI（ClinicalLaboratoryStandardInstitute）发布的EP28-A3c文件建立参考区间[2]（图1）。图1儿童参考区间建立研究方法[1]2.研究结果：该参考范围研究涵盖了1~18岁人群，涉及婴幼儿、儿童、青少年各个阶段。这些阶段人体发育迅速，各类身体指标发生着不同的变化。该研究完整地呈现了健康个体1~18岁心肌酶谱的动态变化（图2）。
图2心肌酶谱随年龄变化散点图（许建成课题组研究结果）[1]这些心肌酶谱的动态变化显示一个有趣的现象：大部分生化指标（AST、LDH、CKMB）均在婴幼儿时期最高，随着年龄增长逐渐降低，青少年时期达最低值。比较特殊的项目是CK，在整体观察期间都比较平稳，12岁后才略有下降。该图提供的重要的启示是对儿童及青少年统一使用一个参考区间是绝对不可取的，完全套用成人参考区间更不可取，需使用统计分析手段建立年龄分段的参考区间。此外，男孩和女孩发育特点不同，性别也应作为重要分层因素考虑。下表即研究者基于年龄及性别分层所建区间（表2）。从年龄上看，依据项目的不同，1~18岁可分3~5个年龄段分别建立参考区间，其中7岁、12岁、15岁是重要的分段节点。从性别角度分析，1~7岁的儿童心肌酶谱无性别特异性差异；7岁以上人群的区间逐渐显示出性别差异，这可能与这一节点是男女的生理发育逐渐呈现出性别特异性的时期有关。表11~18岁健康人群性别及年龄特异的心肌酶谱参考区间（n=）[1]基于大规模样本的数据，研究1~18岁的儿童青少年的心肌酶谱变化规律，年龄分段、性别分层的参考区间建立，这是本研究给我们带来的重大贡献。这些研究结果对心肌酶谱在儿童及青少年群体中体现其实用、适用的诊断价值十分重要。三
儿童及青少年与成人心肌酶谱参考区间：存在显著差异
我们将该研究建立的区间与试剂说明书中提供的成人参考区间比较，发现二者有明显差异[1,3-6]。除AST和CK外，厂家提供的参考区间并未进行性别及年龄分层。从参考值上来看（表2），所有儿童及青少年参考区间上限和/或下限和成人相比均有显著差异。特别是CKMB，如果儿童及青少年人群继续使用成人参考区间，可能造成假阳性及过度治疗。因此，儿童及青少年和成人心肌酶谱参考区间不同，二者不能简单套用，儿童及青少年群体需和成人群体进行区分，建立合适的参考区间。
表2儿童及青少年与成人心肌酶谱参考区间的比较四
不同国家儿童及青少年心肌酶谱参考区间：存在显著差异
为了确认心肌酶谱的参考区间是否具有人种差异，我们选取其他国家报道的研究1）使用相同设备或类似方法学2）以性别和/或年龄分层建立的心肌酶谱参考区间，和许建成课题组发表的中国研究结果进行了比较分析。1.和加拿大及美国研究的比较据研究显示，目前仅见加拿大儿科参考区间实验室计划（CALIPER）对儿童检测项目具有较系统的参考区间研究[7]。该计划在加拿大开展，排除怀孕、有慢性疾病或代谢性疾病史、在采集样本前一周有急性疾病、捐赠前两周有服用处方药的人群后，收集健康的儿童和青少年样本，依据CLSI建立准确的年龄及性别特异的各项目参考区间[2]，旨在为临床实验室专家、临床医师和其他医疗工作者提供参考依据。在CALIPER项目中可找到干化学法AST和LDH的儿科参考区间。另外，StevenJ.Soldin等人曾报道使用VITROS系列仪器建立的美国华盛顿地区儿童及青少年年龄分层的CK参考区间[8]，我们将这些研究进行了整理汇总。可以看出，中国的研究结果AST参考区间更低，LDH参考区间更窄。CK项目上，数据整体变化趋势虽一致，但中国研究的男性参考区间更高，女性参考区间更窄，且中国研究在三个检测项目的参考区间上下限上均和美国加拿大存在较显著的差异（表3）。注：由于文献中报道的CKMB采用质量法测定，和中国研究方法学不同，不具可比性，故未列入比较，但采用CKMB质量法测定值的趋势和该研究一致。表3中国与加拿大美国儿童及青少年心肌酶谱参考区间的比较a.中国和加拿大儿科参考区间实验室计划（CALIPER）结果对比
b.中国和StevenJ.Soldin等人研究结果对比
2.和澳大利亚研究的比较年，VeraIgnjatovic等人报道了在澳大利亚境内开展的关于儿童及青少年年龄性别特异的生化项目参考区间研究[9]。该研究收集出生在澳大利亚的30天至18岁期间健康人群样本，每个年龄段男女样本各10例，在包括干化学VITROS在内的五个平台上同时对同一样本进行30个生化项目检测。在对检测结果进行数据整合分析后，计算每个分析平台每个年龄段的平均参考值，并评估各个分析平台之间的平均参考值的变异CV。如果各个年龄段平均值的最大CV小于“允许的总误差”，将各个分析平台上的该检测项目数据进行合并，建立一个共用的儿童及青少年参考区间。结果显示，AST、LDH及CK项目的参考区间可共用。由于澳大利亚研究给出的参考区间为各个整数年龄值对应的参考区间，因此我们选取小学前（1岁）、小学（7岁）、初中（12岁）、高中（15岁）所处年龄的参考区间和中国研究进行比较。如表4所示，从数值上看，澳大利亚的研究结果和中国研究结果在心肌酶谱三个项目上均存在较大差别。但从整体变化趋势上看两个国家结果一致，三个项目检测值均随年龄增加有所下降，AST在初期下降趋势显著。注：由于澳大利亚未进行CKMB项目检测，故未列入比较。表4中国与澳大利亚儿童及青少年心肌酶谱参考区间的比较*表中澳大利亚研究的参考区间是根据研究中推导的公式计算得出。图3心肌酶项目不同性别随年龄变化的散点图（VeraIgnjatovic等人研究结果）[9]可见不同国家之间，即使针对同一青少年及儿童研究群体且使用同一方法学和平台检测（或经验证参考区间可转移至同一检测平台）的参考区间也存在较大差异。如果人类种群不同，也会使参考区间有所不同。所以生搬硬套国外的“儿童版本”同样不合理。五
结语
儿童及青少年生长发育期间的代谢及身体各组织、器官功能均有差异，此期间儿童及青少年不同年龄组织器官的酶活力明显不同于成人。而且参考区间和调查人群、经济水平、饮食习惯、检测系统等诸多因素有关，儿童及青少年各年龄组心肌酶参考区间如果盲目参照成人、国外儿童标准或是错误套用不同方法学的数据都是不科学的。然而，由于儿童及青少年群体招募具有一定难度，且年轻受试者只能提供少量血液，限制了能够对每例受试者进行实验室测试的次数，使得国内外在关于儿童参考区间方面的研究都相对匮乏。各地区都应建立适合本地区儿童及青少年心肌酶谱的正常参考范围，为临床的诊断和治疗提供可靠的指标。在临床检验中,干化学检验技术与传统湿生化分析领域相比,具有快速、准确,干片易保存,便于携带,操作检测简单方便等优点。该研究采取被广泛认可的干式化学法，收集多中心样本，保证每个年龄段不同性别样本均≥例，为大数据多中心研究，因此其建立的儿童及青少年心肌酶谱干化学参考区间有一定代表性，为使用VITROS干化学系统的广大用户更合理的将心肌酶谱的实验室检测应用于我国儿童提供了有力的参考依据。延伸阅读
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1
References
[1]WenjiaGuoQZ,YananJiaJX.Age-andSex-SpecificReferenceIntervalsforMyocardialEnzyme.BiomedResInt..
[2]Establishing,andVerifyingReferenceIntervalsintheClinicalLaboratory.InstituteCaLS,Ithaca,NY,USA,3rdedition,.
[3]奥森多肌酸激酶同工酶MB测定干片（速率法）使用说明书.
[4]奥森多乳酸脱氢酶测定干片（速率法）使用说明书.
[5]奥森多天门冬氨酸氨基转移酶测定干片（速率法）使用说明书.
[6]奥森多肌酸激酶测定干片（速率法）使用说明书.
[7]AdeliK,HigginsV,TrajcevskiK,White-AlHabeebN.TheCanadianlaboratoryinitiativeonpediatricreferenceintervals:ACALIPERwhitepaper.CritRevClinLabSci..54(6):-.
[8]SoldinSJ,MurthyJN,AgarwallaPK,OjeifoO,CheaJ.Pediatricreferencerangesforcreatinekinase,CKMB,TroponinI,iron,andcortisol.ClinBiochem..32(1):77-80.
[9]HoqM,MatthewsS,KarlaftisV,etal.ReferenceValuesfor30CommonBiochemistryAnalytesAcross5DifferentAnalyzersinNeonatesandChildren30Daysto18YearsofAge.ClinChem..65(10):-.
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