导读
5月，是世界神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）关爱月。全世界约有万神经纤维瘤患者，而如神经纤维瘤一样的各类罕见病全球患者累计可达4亿，对于这些“不少数的少数派”的诊断、治疗及管理，众多专家在药明康德神经纤维瘤公益论坛上分享了自己的看法……
认识神经纤维瘤
医院神经外科主任医师刘丕楠教授在论坛上谈到，神经纤维瘤病分三个亚型，不同的亚型症状有各自的特点。其中比较突出的问题就是对神经系统的损害，造成神经功能的损失，很多都是致命的。另外也会对皮肤、呼吸系统、骨骼甚至人脑人脑认知功能造成损害。所以这个病是一组很复杂、很危险、伴随病人很长时间的疾病。
针对神经纤维瘤的治疗，刘教授则表示，如果说一种病有很多临床治疗方法，那就意味着没有一种治疗方法是完美的，神经纤维瘤病的治疗方法恰恰就很多，（所以）很多病例难以达到非常理想的控制。
目前还是以外科治疗为主。因为无论是1型、2型还是3型的神经纤维瘤病，它对神经功能的影响，包括影响骨骼、视力等等，最终它的病变只有通过手术把它切除掉，才能缓解症状，所以手术还是排到第一位的。
其他的包括药物治疗。药物治疗非常重要，因为这个病是一组症候群，绝大多数是良性的，但它难以通过一个手术治疗切除所有的肿瘤，有的时候患者体内有几十个上百个肿瘤，一次手术只能解决1-2个问题，所以说药物的治疗才能覆盖到全身。我们很高兴地看到目前药物治疗有一些进展，我们希望在这方面越来越多的进展给病人带来更大的福音。
此外，刘教授还谈到，神经纤维瘤是一个渐进性的、良性的疾病，它会缓慢地进展，症状加重。患者并不会很短寿，平均生存年龄大概在60岁以上，但是病人的整个人生过程会比较痛苦。有一部分很严重的病例，比方说，全身多发肿瘤有很多瘤种，既有脑膜瘤、又有神经鞘瘤、也有胶质瘤等等，这也预示着病人的基因突变比较严重，这样的病人往往在40、50岁之前就有可能去世，所以每个病人的情况不一样。
没有手术的干预，疾病进展会更快，较早做手术可以保护神经的功能，但一些患者在病情比较严重生医院，已经错过了手术的时机，对于这样的病人，医生也很痛心，如果早些来就诊，还是可以大大地延缓疾病进展。
最后，刘教授谈到，对于一些患者患病后外观上可能产生的改变，不止应该让病人调整心态，更重要的是让整个社会平等地去对待他们，很多这样的病人外观不好看，普通老百姓因为医学知识的缺乏，或者是有些其他不成熟的想法，他们会对病人产生抗拒或者是不愿意接触，这是不应该的。所以这个也是我们做医学工作者，或者慈善机构，做公益活动宣传的重点。这样的病人有同样追求美好生活的权利。
此外，刘教授也希望对于神经纤维瘤病的早期的治疗、诊断更推进一步，可以不断有新药物出现，通过优生优育的方式去避免这类遗传病等。
神经纤维瘤的诊断与治疗
对于神经纤维瘤诊断的话题，论坛邀请了上海交通大学医医院医学中心遗传分子诊断科主任、罕见病诊治中心副主任王剑。王主任表示，对于一个疾病的研究、诊断，首先要了解这个疾病的诊断标准、临床表现、确诊方法等。
对于神经纤维瘤而言，美国国立卫生研究院NIH曾牵头建立过一个标准，包含7个条件：皮肤上面比较明显的牛奶咖啡斑，达到了6个以上，或者一个的直径达到多少；腋窝或腹股沟雀斑；两种以上神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤；视神经胶质瘤；虹膜错构瘤；骨骼的病灶和家族史。这7条里面，达到2条或以上，基本上能够从临床诊断。
而最终诊断，可能需要基因检测。这几年，随着高通量测序技术越来越成熟，价格越来越便宜，基因诊断越来越多。临床上怀疑为神经纤维瘤的患者，做基因检测，大概有90%多的阳性率。
对于一些基因突变类型比较特殊的，没有找到突变，就用二代测序（NGS）的方法去分析。
神经纤维瘤病的分型从临床上还是比较好区分的，1型的症状是有比较明显的咖啡斑，2型主要是听力视力方面的疾病，基本上都是在五官科来看。另外两个亚型的病例数量方面，还是差别比较大的。大部分都是1型的，少数是2型。2型基本上集中在几个做听神经医院。
王主任表示，来诊断的病人分两种极端。大部分病人第一次听说这个病，什么都不了解。但有些病人在来之前，已经在当地已经就诊过，医生告诉他怀疑是神经纤维瘤病，这个时候他会高度紧张。因为他有了初步诊断以后，会在网上查各种信息，了解这是什么病。而网上的或者文献上的病例，其实都是经典的、严重的病例，有些照片比较恐怖，所以他有极度的恐慌感。所以我觉得，非常有必要做一些科普。
这个病大部分的患者，症状还是相对比较轻的，很少有影响智力方面。很多成年期的病人，都是正常的生活、工作，结婚生子。少数患者可能比较严重，病变组织可能会出现在各个部位。
患者诊断这个病以后，做一些必要的遗传咨询，讲解将来的一些情况，是非常有必要的。我们一般会科学地告诉他，不同的年龄阶段应该注意的一些情况，应该定期到什么科室的什么专业医生这里做检查。这样他心情会舒畅好多，不然光自己看网络的信息，他可能会接受不了。
王主任还谈到，尽管神经纤维瘤病是罕见病，但在罕见病里已经属于常见病。罕见病有几千种，会看罕见病的医生，比罕见病还要少。对每个病都比较了解的，基本上没有。所以我们一直推荐，医院，每个科室，每个专家，可以主攻某几个罕见病，然后把这些专家名字列出来。术业有专攻，一个人的精力比较有限，那么多种罕见病，不可能每个医生都把几百几千种都掌握的很好。有那么几种罕见病，是他的专业，他能够专门做系统的研究，已经非常了不起了。
最后，王主任表示，要做到包括神经纤维瘤病在内的罕见病的早诊早治，理想情况是每个地区都有一个医院、门诊，医生经过筛查后，如果有必要做基因诊断，可以推荐到专门的第医院的基因诊断实验室去做遗传检测。另外，报告的解读、基因检测分析，则需要一级级上来的多学科会诊体系。遇到一些模棱两可的变异，可以有畅通的渠道交给对这个基因比较了解的专家手里重分析，拍板到底是不是这个疾病。而罕见病的整个诊治体系，则牵涉到方方面面的很多人员，这是不断地从临床到基础研究，再从基础研究到临床的循环，形成多方合力，最终把疾病诊断清楚，把机理搞清楚，有越来越多的治疗手段，达到精准诊断、精准治疗的目的。
儿童的神经纤维瘤
针对儿童的神经纤维瘤诊断、治疗等问题，论坛邀请了医院副院长周文浩教授。周院长首先谈到了这些罕见病对于儿童所带来的不同的挑战，对儿童而言，目前的疾病谱已发生很多变化，包括出生缺陷在内的遗传性罕见病逐渐占了儿童危重病和疑难病较大比重。神经纤维瘤病就是典型案例。最早我们诊断神经纤维瘤病会根据一些临床表型：如皮肤上看到牛奶咖啡斑，或看到癫痫发作等，然后再去做一些基因相关诊断，进而明确病症。其它的遗传缺陷疾病也是类似思路。
但要注意的是，当所有临床症状都较完美地出现在医生面前时，就意味着病人已失去了很多预防和救治的机会，因此越早发现就越有可能帮助孩子得到更好的救治。这是儿童罕见病和成人罕见病最大的不一样。
周院长表示，针对儿童，如果能通过一些代谢或分子基因诊断尽早明确，就可以预知在婴儿期可能会出现什么样的损伤，在什么时间会出现危及生命的状况。新生儿期诊断明确后，通过一些有效的干预如饮食控制，特殊药物治疗，以及其它健康维持策略，病人有可能会持续终生都获得一个很健康的水平。
对于神经纤维瘤病，在早期如果其临床症状不是特别严重，且有非常好的基因诊断，预计在未来可能出现相关的神经系统问题，皮肤问题等，我们可以做早期帮助，或者在他的整个健康管理策略里，有非常个体化的体现。这是早发现、早治疗、早干预的重要意义。
当下，周院长就在牵头进行一项大规模的新生儿筛查计划，周院长表示，现在在二代测序技术的基础上，我们已经在NICU（儿童重症加强护理病房）已完成超1万例危重新生儿病例的筛查和诊断。可喜的是，我们发现了非常多过去不能发现的一些遗传代谢类疾病，或一些与神经系统相关的疾病。通过早期诊断，我们可以给予个体化的治疗。
周院长还谈到，对于患病幼儿离院后的管理，也是值得进一步思考的问题，主要包含有两个方面：
第一，在现有医疗条件下，通过一些有效手段方法，让病人和医生共同参与到病友组织中，互帮互助，第一时间比较快速地去宣传、介绍最新研究成果。我们应该在社会上或医疗机构中进一步推动、倡导病友组织的成立，帮助他们更好地发展。
第二，我认为，医院已开始清醒地认识到，在常见病的诊断和处理方面，单一化的专业就可以解决；但对于罕见的疑难性疾病，尤其是这种较常见罕见病，它的确需要多学科专家共同参与，形成一个多学科团队。比如神经纤维瘤病，他需要皮肤科专家、分子基因诊断专家、神经科专家，以及护理团队等。这些不同专家在多学科团队中能够形成一个全谱系、对病人更有利、对健康管理更有效、规范的方案。所以，在医疗机构中，我觉得多学科团队、医疗和护理团队、康复团队、临床研究团队结合在一起，可能是未来的发展方向。
从发展趋势来讲，新媒体平台、新技术平台、新信息平台的打造和推动会是未来的一个趋势。通过这次新冠疫情可以看到，线上知识的传播需要新媒体的帮助，去拉近病友间的距离，医生与病人间的距离。甚至可以把病人的需求直接反馈给研究者。所以打造这样平台，对未来罕见病、疑难病的干预，或者是整体的优化管理，会有非常大的意义和帮助。
最后，周院长同样也谈到了针对不同罕见病的医生教育问题，他表示，让一个普通医生或专科医生解决所有问题是不可能的，也是不现实的。但对于每一位医生来讲，了解他从业范畴中一些较常见的罕见疾病，这是必要的，也是必须的，这是未来专业领域发展的必备的知识体。
至于几千、上万种的罕见病，哪些要了解，哪些不要了解，我觉得区分很难。如果有一个基因病图谱，我们应该好好学习罕见病中的常见病。但罕见病中的常见病也在逐渐变化，比如过去遗传病中包括唐氏综合征等比较多，随着产前诊断和筛查技术的普及，这些疾病慢慢在减少。有更多原来不认识的像神经纤维瘤病等很多其他疾病，也进入到我们的专业领域和认识领域，更多医生应该去认识了解它，然后进一步地诊断和治疗。
其实医生和医生间的交流突破现场没有太大问题，但困难在于，病人如何在第一时间认识到自身存在的问题，并寻求医疗帮助，这需要非常好的科学普及工作和新生儿筛查。新生儿筛查是一个主动为之的办法，对那些常见遗传病可以在全国铺开，开展可防可治的筛查。第二方面，通过媒体宣传，让每个人都清楚地了解到自己可能存在的问题，一旦有了认识，就可以在医生和病人之间建立无缝连接。比如，如果发起方提供一张照片或表型，就能通过病友组织、媒体通道、软件处理系统等做出诊断；还可以通过物流传递样本，在较大的诊疗中心快速完成疾病诊断。如果有很好的基因和表型的对应关系，病人也可得到诊断，甚至在家里就能通过快递获得药物。
我相信不远的将来，通过不断的新生儿筛选，基层医联体的整体状况完善，以及儿童健康保健体系的规范三个维度，很多罕见病不会被漏掉，而是会慢慢在第一时间，在出现苗头的时间就被管理。这不是一个梦想，这是很快会实现的一个愿景。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，医院就诊。
本文整理自药明康德“让科学引领”神经纤维瘤病公益论坛系列报道，想了解更多，