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文章作者：三度医学首席医疗官(CMO）高绰妍-Kay
01
背景
国际儿童癌病日是一项全球性活动，旨在提高人们对儿童癌症的认识，并表达对患有癌症的儿童和青少年、幸存者及其家庭的支持。希望在与各位医学同道的共同努力下，无论任何国家的任何地区、种族、经济地位或者社会阶级，每一个患有癌症的儿童得能到最好的、合理的治疗、护理和支持。
有鉴于此，本文将给出一份关于目前儿科肿瘤心脏病学现状的报告。世界卫生组织（WHO）儿童癌症全球倡议，旨在消除儿童在战胜癌症过程中的所有疼痛，并在年前，全球范围内被诊断为癌症的儿童至少有60%以上（一百万以上）生存[3]。
02
正文
在过去的几十年里，被诊断为癌症的儿科患者的生存率显著提升，5年生存率超过了80%[1]。这一成就通过新的治疗模式以及纳入系统性、多学科的支持性护理方法得以实现。了解接受癌症治疗儿童的独特的心血管特征，为癌症治疗前、治疗中和治疗后提供全面护理奠定了基础。
肿瘤学学科迅速发展带来了许多挑战。儿科肿瘤心脏病学领域有限的指南促使各位医生建立风险分层系统，为这一类患者人群建立监测和治疗提供支持。
目前，具有心肌疾病专业知识的心脏科专家组成了一个典型的儿科肿瘤心脏病学（PedCO）小组。该团队通常在日常查房期间出现，识别、评估和优化治疗临床和亚临床肿瘤治疗相关心血管功能障碍（CTRCD）的患者。一个内部的PedCO团队允许该模式从管理明显的心血管疾病转向预防和识别亚临床疾病。PedCO成员作为顾问，向负责癌症患者健康的肿瘤科医生提供日常建议。此外，PedCO工作人员全年得到了影像、手术和介入心脏病学等其他心血管专业人员的大力支持（图1）。
图1儿科肿瘤心脏病患者护理小组
蒽环类药物治疗自20世纪60年代引入以来，一直是许多儿科患者化疗方案的基石。近年来患者生存的改善在很大程度上得益于化疗的进展、细化支持性护理治疗、以及新型治疗药物的开发（比如小分子抑制剂、嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)、免疫检查点抑制剂等）[1]。不幸的是，许多针对癌症的靶向治疗可能会导致急性和慢性心血管疾病，其心脏毒性的范围可能不同：包括症状性或渐进性心力衰竭、心律失常、冠状动脉疾病、瓣膜疾病、心包疾病、高血压和周围血管疾病。目前儿童肿瘤学组（COG）中高剂量蒽环类药物暴露的定义为mg/m2的阿霉素。然而，有报道称，儿童患心血管疾病的剂量低至60mg/m2[1]。重要的是，最新研究表明，可能低估了某些与米托蒽醌剂量等效的药物对儿童癌症幸存者的实际心脏毒性作用。非蒽环类化疗药物曾经被认为不具有心脏毒性。然而，越来越多的证据表明，烷化剂（例如环磷酰胺）、微管抑制剂、蛋白酶体抑制剂、铂类药物和抗代谢药物参与心血管疾病的发生，可表现为心功能不全、缺血、静脉血栓栓塞、心律失常和QT间期延长。因此，无论采用何种治疗方式，都将增加患者发生心脏毒性副作用的风险（表1）。
表1与心脏毒性相关的癌症疗法
了解癌症治疗对心脏毒性的影响后，接下来需要了解心脏病学小组频繁会诊的原因，其中包括射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，一种与舒张功能障碍相关的心力衰竭形式）。在该机构横断面观察中，被诊断为HFpEF的频率高于收缩功能障碍（表2）。及时诊断舒张功能障碍是避免进展为心律失常、心肺性能劣化和心肌纤维化的关键。
表-年间咨询心脏病学团队的最常见原因
在儿童人群中，CTRCD的另一个潜在原因包括血管毒性。用于抗肿瘤治疗的靶向内皮因子、影响血管舒缩性张力的药物的使用、大剂量类固醇的给药、以及这些患者儿茶酚胺的频繁激增，都可能会促进内皮功能障碍和血管高收缩性的发展；这些情况表现为血管性高血压、肾病和冠状动脉疾病。同样，心内、静脉和动脉血栓栓塞现象也是自年[2]以来咨询PedCO服务最常见的原因之一。这些问题并不意外，因为癌症患者有许多可能导致血栓风险增加的因素，如高凝状态（循环促凝因子升高或抗纤溶因子降低）、瘀血增多（停滞和血液）和内皮损伤。用于达到准确诊断的诊断程序对于成功管理儿科患者至关重要。如果在癌症治疗周期中遗漏了心脏状况，将会导致长期的毁灭性影响。心脏毒性通常通过超声心动图检查诊断：（1）左室射血分数（LVEF）下降10%，（2）LVEF绝对数值55%和/或异常低缩短分数（SF）。使用左室射血分数（LVEF）作为心功能不全的唯一标志并不是描述心脏重构的最优选择。心肌损伤、炎症和纤维化是导致心脏质量、几何形状和功能改变的临床前阶段，这种临床前阶段的心肌重塑无法通过回声检测。同样，这些患者经常会遇到多种负荷效应，如全身和肺动脉高压、脓毒症、心包积液，以及水分过多等，这些因素都会造成LVEF计算的变异性。为了平衡这些挑战，国际PedCO团队建议不再使用二维超声心动图（如SF），应使用更新的成像方式，如三维超声心动图、应变分析和cMRI。使用更新换代的影像工具以及心脏病学团队的每日检查，提供了可以识别过去未被充分认识的、阻碍适当的肿瘤管理过程中心血管损伤的诊断机会（图2）。图2PedCO患者心力衰竭的潜在原因接下来的步骤将为后续的监测提供重要意义，其中儿科管理是关键。考虑到心脏毒性在这一患者群体中显著的发病率，已高度优先考虑癌症治疗中的CV风险监测计划。监测的基础包括通过获得完整的个人和家族史来识别共病和易感风险；纳入一系列重复性心脏成像；建立肿瘤治疗/计划之前、期间和之后的基线和纵向剖面图，包括体格检查、生命体征和心脏生物标志物（图3）。
图3对接受肿瘤治疗的儿童进行连续心血管护理的概念模型
因此，推荐基于美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）心力衰竭分期系统的心血管功能障碍诊断分级方法（表3）。在该系统中，A阶段包括有心血管毒性风险的患者，B阶段包括在临床前或无症状阶段有心脏毒性证据的患者，C阶段包括CTRCD相关的轻中度心血管症状患者，D医院支持治疗的个体（表3）。
表3诊断和管理儿童肿瘤心脏病学患者分类
CTRCD的预防从癌症诊断开始，早期识别和减轻不良反映对于抵消中期和长期CV后遗症至关重要。制定预防和治疗方案的广泛的方法包括将患者分为两组：被认为接受初级预防的患者（PedCOA阶段）和需要二级预防的CTRCD患者（PedCOB、C和D阶段）。初级预防策略首先对共病危险因素进行全面评估，并在适当的情况下提供减轻这些因素的教育和咨询（如强调血脂、体重和糖尿病管理的重要性；身体和营养康复）。这部分将包括营养师、护士、物理治疗师、药剂师、社会工作者、医生和其他健康相关专业人员的贡献。二级预防策略包括连续筛查方案，主要由正在接受积极癌症治疗或在治疗结束后早期随访的儿童的个别治疗方案决定。随着肿瘤心脏病学的不断发展制定及时、有效的治疗方案，在缓解CV疾病进展方面发挥了重要作用，从而在抗癌疗效和CTRCD之间维持了一个平衡。
以下临床要点突出了在高度复杂的儿科肿瘤心脏病学患者管理中结合多方面信息的重要性。
临床要点1
舒张功能障碍（DD）是指收缩功能障碍前的早期超声心动图发现，发生于接受蒽环类药物治疗和放疗的儿童中。导致这一现象的原因包括肿瘤治疗引起的心肌损伤导致心室壁异常增厚、心肌丧失和纤维化导致的弹性下降、以及内皮功能障碍损害心肌灌注和促进全身动脉高压。研究还表明，舒张功能障碍的早期和亚临床阶段触发NT-proBNP（促进心脏重构和心肌几何结构改变）和心率（需要更高的心肌能量和氧耗）代偿性升高。基于这一证据，可考虑使用β受体阻滞剂治疗以避免进展为更严重的阶段。然而，在考虑使用β受体阻滞剂调节心率、心肌松弛不足和全身动脉高压时，应考虑到由于炎症、感染、贫血、内皮功能障碍和不适当的分解代谢导致的血流动力学状态。
临床要点2
左心室收缩功能障碍也被广泛研究，并与接受癌症治疗时的次优结局相关。在儿童群体中，EF%和应变分析仍然是评估心室功能障碍的替代指标。据报道，全局纵向应变是量化左心室力学最有效的应变参数。当心室收缩功能在区域或整体水平上不理想时，β受体阻滞剂（BB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）的使用与心脏保护有关。无论心脏毒性损伤如何，应立即处理后负荷应力的降低、不适当的心动过速等。
临床要点3
使用ACEi和ARBs治疗代偿性收缩期心力衰竭治疗时建议从低剂量开始，并根据耐受性调整到推荐的目标剂量。在这个人群中，应经常监测肾功能不全、高钾血症、低血压和药物-药物相互作用的风险。近期的临床实践也包括使用沙库巴曲/缬沙坦（血管紧张素受体阻滞剂/脑啡肽酶抑制剂），因为与ACE抑制剂相比，血管紧张素受体阻滞剂/脑啡肽酶抑制剂可以改善成人心力衰竭的发病率和死亡率，在儿科也有类似的观察。对这一患者群体的还需要特别考虑（包括ICU入院以优化心功能），例如，慢性稳定的心功能障碍患者通常通过口服治疗管理良好，但需要更强健的心功能以满足化疗和/或造血细胞移植标准。对于这些患者，加速优化心功能（通过短期的米力农输注）为他们提供了继续进行癌症治疗和避免疾病复发的机会。
临床要点4
癌症和终末期心力衰竭应允许慎重、及时考虑D阶段的晚期治疗。机械循环支持（MCS）的使用近年来有所扩大，并广泛应用于晚期心力衰竭。决定使用MCS时需要仔细考虑某些因素，如潜在心力衰竭的可逆性、肿瘤预后、脓毒症、脑水肿、细胞因子风暴、血管麻痹、以及与出血/血栓风险增加有关的临床条件。
03
结论
在过去几十年中，儿童癌症的生存率得到了提高，主要是结合了越来越多的新的治疗选择和系统性多学科方法进行支持性护理。随着肿瘤治疗的迅速发展，早期CV的危害、以及一些治疗方法的长期后遗症，促进了PedCO的发展。从国内外关心癌症儿童患者的儿科专家的全球交流中，能感受到儿童CTRCD循证信息的匮乏。这种现象可能是由于多种因素共同造成的：首先，对于肿瘤治疗引起的亚临床CV损伤尚无统一的标准化定义；第二，大多数肿瘤学方案没有实施先进的影像学模式或全面的生物标志物分析来监测不良反应；第三，对CTRCD的遗传倾向仍缺乏充分研究；最后，对于CV对良性血液病的影响（如SCD）尚不明确，目前已知会造成慢性器官损伤，导致儿童发病率和死亡率增加。
目前面临的另外一个挑战，则是儿童患者群体缺乏指导初级预防和治疗策略的数据（如标准化的临床共识声明和临床指南），导致了大量的实践可变性。已经确定的几个重要的未来研究方向，包括它们与心脏病、预防策略、心血管危险因素的管理、风险预测、早期发现以及遗传易感性在心脏毒性发展中的作用有关。持续的协同研究将是推进该领域的关键；而队列研究和随机对照试验的结合则是通过精准医学克服治疗相关毒性的关键。儿科肿瘤心脏病学最理想的模式是儿科心脏科医生和肿瘤科医生之间积极配合、协作会诊，以便更好地理解、治疗和预防儿科肿瘤患者的心脏病。希望能够在中国实现这些里程碑式的成就，与世界共享卓越的临床范例！
感谢您的
